179803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranóz-nitrozokarbamidok előállítására
15 179803 16 lulózt, magnézium-sztearátot, nátrium-alginátot, Witepsol E85-öt, Witepsol W35-öt és polivinil-alkoholt, csúszást elősegítő anyagokat, például talkumot, sztearinsavat, viaszokat, hidroxipropilcellulózt, bórsavat, bevonó anyagokat, például Shellakot, cellulóz-acetát-ftalátot és polivinil-acetál-dimetilaminoacetátot, óldékonyság fokozó anyagokat, például glicerint, propilénglikolt, mannitolt, emulgálószereket vagy szuszpendálószereket, például polioxietilén-sztearátot, polioxietilén-cetilalkoholétert, gumiarábikumot és szódaszappant, stabilizálószereket, például szorbitolt. Tween 80-at, Span 60-at, zsírokat és olajokat és sokféle oldószert. A (II) általános képletü hatóanyag mennyisége egy dózis egységnyi gyógyszerkészítményben injekciós oldatban 1—1000 mg/kg, orális dózis egységben 10— 500 mg/kg és kúpok esetében 5—1000 mg/kg. A készítmények összetételét a következő példák szemléltetik: Intravénás-csepp injekció i) 6DCNU 180 mg fiziológiás só vizes oldata 300 ml ii) 6DCNU 180 mg elektrolit 200 ml fii) 6DCNU 50 mg mannitol 125 mg Intravénás injekció i) 6DCNU 50 mg mannitol 100 mg ii) 6DCNU 30 mg laktóz 30 mg fii) 6DCNU 50 mg fiziológiás só vizes oldata 5 ml Tabletta 6DCNU 150 mg kristályos cellulóz 45 mg keményítő 25 mg laktóz 48 mg kalcium-karboximetil-cellulóz 25 mg magnézium-sztearát 2 mg hidroxipropil-cellulóz 5 mg összesen: 300 mg Granula 6DCNU 150 mg kristályos cellulóz 20 mg keményítő 20 mg laktóz 40 mg kalcium-karboximetil-cellulóz 15 mg hidroxipropil-cellulóz 5 mg összesen: 250 mg Kapszula 6DCNU 100 mg kristályos cellulóz 20 mg keményítő 18 mg laktóz 40 mg kalcium-karboximetil-cellulóz 15 mg hidroxipropil-cellulóz 5 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen: 200 mg Kúp i) Witepsol W35 830 mg Witepsol E85 82 mg polioxietilén-sztearát 48 mg 6DCNU 340 mg összesen: 1300 mg ii) Witepsol W35 830 mg Witepsol E85 82 mg polioxietilén-cetilalkoholéter 48 mg 6DCNU 340 mg összesen: 1300 mg A találmány további részleteit a példák szemléltetik korlátozó jelleg nélkül. A példákban az oldószerek 1%nál kevesebb nedvességet tartalmaznak, ha előttük nem szerepel a vízmentes jelző. 1. példa 6,80 g (24,8 mmól) o-nitrofenil-N-(2-klóretil)-N-nitrozokarbamátot feloldunk 55 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot 0—5 °C-ra hűtjük le. Ehhez az oldathoz 4,35 g (22,5 mmól) 6-amino-6-dezoxi-metil-«-D-glükopiranozid 24 ml vízmentes metanollal képzett oldatát csepegtetjük 20—25 °C-on 10 percen keresztül, miközben az elegyet keverjük. A kapott elegyet még továbbá 1,5 óráig kevertetjük azonos hőmérsékleten. Az így kapott oldatot 40 °C-on betöményítjük és a betöményítést csökkentett nyomáson végezzük. A kristályos maradékot vízmentes etiléterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és vízmentes etanol és etiléter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk és ily módon 6,11 g 3-(metil-a-D-glükopiranóz-6-il)-l-(2-klóretil)-l-nitrozokarbamidot kapunk halványsárga tűk formájában. Termelés: 82,9%. Op.: 111—112 °C (bomlik), [a]d = +93,2° (C=0,5, metanol). Analízis a C10HlgN3O7Cl képlet alapján (mólsúly 327,72): számított: C: 36,65%; H: 5,54%; N: 12,82%; Cl: 10,82%; talált: C: 36,60%; H: 5,48%; N: 12,84%; Cl: 10,80%. 2. példa 3,11 g (12,2 mmól) o-ciánofenil-N-(2-klóretil)-N-nitrozokarbamátot 15 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz 1,93 g (10 mmól) metil-6-amino-6-dezoxi-a-D-glükopiranozid 15 ml vízmentes etanollal képezett szuszpenzióját csepegtetjük keverés közben 25 °C-on 10 percen keresztül. A kapott elegyet azonos hőmérsékleten még 2 óra hosszat kevertetjük. Az így kapott oldatot mintegy 40 °C-on betöményítjük csökkentett nyomáson. A kristályos maradékot vízmentes etiléterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és vízmentes etanol és etiléter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 2,61 g 3-(metil-a-D-glükopiranóz-6-il)-l-(2-klóretil)-l-nitrozokarbamidot kapunk halványsárga tűk formájában. Termelés: 79,6%. Op.: 111—112 °C (bomlik). [a]"=+96,2° (C=0,5, metanol). Analízis a C10H18N3O7Cl képlet alapján (mólsúly 327,72): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
