179803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranóz-nitrozokarbamidok előállítására
3 179803 4 Chemical Society of Japan, 48 (1975), 3763; Eur. J. Med. Chem. — Chimica Therepeutica, 11 (1976), 183; 2 530 416 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; 7 507 973 számú holland közrebocsátási irat; 832 227 számú belga közrebocsátási irat; 6925/76 számú japán közrebocsátási irat; ibid. 26 819/76; ibid. 17 423/77; Ring Doc, 13 472P (Derwent Publications Ltd.), 1974; Cancer Treatment Reports, 60 (1976), 801; Cancer Research, 33 (1973), 2005; Proceeding of the Society for Experimental Biology and Medicine, 152 (1976), 195; Gann, 66 (1975), 347; ibid. 67 (1976), 137]. Ismeretes azonban, hogy ha a fent leírt konvencionális úton állítjuk elő az (I) általános képletű „GANU” vegyületet, akkor melléktermékként olyan glükopiranóz-nitrozokarbamid izomer is keletkezik, amely az N3-as helyzetben tartalmaz nitrozocsoportot, azaz —N(NO)CONH—R8 általános képletű N,-szubsztituált-3-nitrozokarbamidcsoportot. Ennek a mellékterméknek a tumorgátló hatása a kívánt vegyület hatásának 0—30%-a (cf. op. cit.). Mélyrehatóan tanulmányoztuk a konvencionális nitrozálási eljárás során az N3-helyzetben nitrozocsoportot tartalmazó izomér keletkezését és azt találtuk, hogy a nem-kívánt izomér hasonlóképpen megjelenik más glükopiranóz-nitrozokarbamidok előállításánál is, nemcsak a „GANU" esetében. A nem-kívánt melléktermék elkülönítése a kívánt terméktől nemcsak bonyolult lépésekből áll, hanem a kívánt vegyületet csökkent termeléssel tudjuk csak előállítani a lebomlások következtében. Számos más utat is kipróbáltunk az (I) általános képletű glükopiranóz-nitrozokarbamidok előállítására és azt találtuk, hogy ha valamely amino-glükopiranóztszubsztituált fenii-N-szubsztituált-N-nitrozokarbamáttal reagáltatunk, akkor az (I) általános képletű kívánt vegyületeket szelektíven és igen magas termeléssel sikerült előállítani. A jelen találmány szerint tehát valamely (IV) általános képletű amino-glükopiranóz-származékot — ahol R4 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport (vagy az ebből képezett savaddíciós só) és R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidroxilcsoport vagy aminocsoport (vagy az ebből képezett savaddíciós só), azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 jelentése nem azonos — valamely (V) általános képletű szubsztituált-fenil-N-szubsztituált-N-nitrozokarbamáttal — ahol R7 jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport és R8 jelentése a fenti — reagáltatunk és így kapjuk a fent meghatározott (I) általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárással magas termeléssel kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületeket és nem keletkezik az Nj-helyzetben nitrozocsoportot tartalmazó nem-kívánt izomér és így a célvegyületet egyszerű módon izolálhatjuk és például egy- vagy kétszeri alkalommal történő át kristályosítással tisztíthatjuk, mely utóbbi művelet nem okozza az (I) általános képletű vegyületek elbomlását. A jelen találmány az 1. reakcióvázlat szerint játszódik le — ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárás során használatos (IV) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel könynyen előállíthatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek viszonylag széles hőmérséklet, pH és nedvességtartalom tartományon belül stabilok és ezért hosszú ideig tárolhatók. A (IV) általános képletű vegyületek közé a szubsztituensek kombinációjából adódóan a következő csoportok tartoznak: a) csoport: olyan vegyületek — ahol R4 jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R5 aminocsoport vagy ezek savaddíciós sói, R6 jelentése hidroxilcsoport, azaz 6-amino-6-dezoxi-D-glükopiranóz, alkil-6-amino-6-dezoxi-D-glükopiranozid és savaddíciós sói; b) csoport: olyan vegyületek — ahol R4jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R5 és R6 jelentése aminocsoport vagy ezekből képezett savaddíciós só, azaz 2,6-diamino-2,6-didezoxi-D-glükopiranóz, alkil-2,6-diamino-2,6-didezoxi-D-glükopiranozid és savaddíciós sóik; c) csoport: olyan vegyületek — ahol R4 jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R5 hidroxilcsoport, R6 aminocsoport vagy az ebből képezett savaddíciós só, azaz 2-amino-2-dezoxi-D-glükopiranóz, alkil-2-amino-2-dezoxi-D-glükopiranozid és savaddíciós sói és d) csoport: olyan vegyületek — ahol R4 jelentése aminocsoport vagy az ebből képezett savaddíciós só és és R5 és R6 jelentése hidroxilcsoport, azaz 1-amino-l-dezoxi-D-glükopiranóz és savaddíciós sói. A fent említett vegyületek mindegyike két sztereoizomér formájában fordul elő, azaz a-a nomérek és (j-anomérek formájában. Az anoméreket vagy ezek elegyeit a találmány szerinti eljárásban mint kiindulási anyagot alkalmazzuk. Egy más szemszögből nézve a (IV) általános képletű vegyületek három másféle csoportba oszthatók, mégpedig szűkebb értelemben amino-glükopiranóz vegyületek, alkilamino-glükopiranozidok (mindkettő bázikus vegyület) és a bázisok savaddíciós sói különböztethetők meg. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként a három csoportba tartozó vegyületek közül előnyösen a savaddíciós sókat használjuk, mert igen stabilak és a kívánt vegyületek képződési aránya a befejezett reakció után igen magas. A savaddíciós sóknak természetesen a reakciófázis bázicitását meg kell tartani, amíg a sók kondenzációs reakciója az (V) általános képletű szubsztituált-fenil-N-szubsztituált N-nitrozokarbamátokkal kielégítően le nem játszódik. Ilyen savaddíciós sók képzésére alkalmas savak például a szerves savak, például a hangyasav, az ecetsav, oxálsav, tejsav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav és borkősav vagy szervetlen savak, például karbonsav és ciánsav, előnyösen a karbonsav. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert módszerekkel könnyen előállíthatok és alacsony hőmérsékleten is viszonylag stabilok. Az (V) általános képletű vegyületek közül például a következők sorolhatók fel: o-nitrofenil-N-(2-klóretil)-N-nitrozokarbamát, o-ciánofenil-N-(2-klóretil)-N-nitrozokarbamát, o-nitrofenil-N-metil-N-nitrozokarbamát, o-ciánofenil-N-metil-N-nitrozokarbamát, o-nitrofenil-N-etil-N-nitrozokarbamát, o-nitrofenil-N-n-propil-N-nitrozokarbamát és o-nitrofenil-N-n-butil-N-nitrozokarbamát. Többek között előnyösen alkalmazható az o-nitrofenil-N-szubsztituált-N-nitrozokarbamát az (I) általános képletű vegyület termelését és izolálását figyelembe véve. A fenilgyűrű szubsztituenseit az (V) általános képletű vegyületeknél 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
