179802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin/ 5/on/ származékok előállítására
5 179802 6 Vegyüld Adag pg/kg p. o. Váladék áltlagos százalékos változása LD50 egéen intravénás beadással mg/kg tűrőképesség 95%-os valószínűséggel A 0,05 + 100 15,4 14,8—16,1 0,005 +44 B 0,05 + 83 9,9 9,3—10,4 0,005 +44 X 0,5 + 80 62,3 58,1—66,8 0,05 + 13 0,005 ±0 Y 0,05 + 10 30,0 27,3—33,0 0,005 + 0 Z 0,05 + 27 22,6 20,8—24,6 0,005 ±0 A következő A) —K) példák szemléltetik a kiindulási vegyületek előállítását. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. A) példa 6,ll-Dihidro-2,6-dimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on 11,3 g (0,05 mól) 6,ll-dihidro-2-metil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ont (C. A. 74, 53 868y, 1971), 150 ml dimetilformamidot és 2,8 g 50%-os nátriumhidridet ásványolajban 1 óra hosszat 30°-on nitrogéngázban keverünk. Ezután hozzáadjuk 10,7 g (0,075 mól) metiljodid 30 ml dimetilformamiddal készült oldatát keverés közben. Három óra hosszat keverés közben 100°-on olajfürdőn tartjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot nátriumkarbonát-oldattal összekeverjük. Leszívatjuk, vízzel mossuk és xilolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 192—194°. Kitermelés 80%. B) példa 6,11 -Dihidro-2,6,8,9-tetrametil-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on 38 g (0,15 mól) 6,ll-dihidro-2,8,9-trimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ont, 300 ml dimetilformamidot és 8,4 g (0,18 mól) 50%-os nátriumhidridet ásványolajban 30 percig szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt keverünk. Ezután hozzácsepegtetjük 31,4 g (0,22 mól) metiljodid 50 ml dimetilformamiddal készült oldatát és 2 óra hosszat 100°-os olajfürdőn keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, jeget adunk hozzá, és a kezdetben olajos maradék kristályosodásáig keverjük. A kristályokat leszívatjuk és n-propanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 217—219 °C. Kitermelés 65%. C) példa 2-Klór-4,6-dimetil-nikotinsav 15 g 2-klór-3-ciano-4,6-dimetil-piridint [Jahine, J. prakt. Chem. 316, 337 (1974)] 40 ml tömény kénsavban és 13 ml füstölgő salétromsavban keverés közben melegítünk. 95°-nál exoterm reakció indul meg. Jeges vízzel való hűtéssel a hőmérsékletet 95—100°-on tartjuk. Az exoterm reakció lezajlása után további 30 percig 100°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűlése után jégre öntjük, ammóniumhidroxid-oldattal 3—4 pH-értékre beállítjuk. A kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és toluollal forralva vízleválasztó feltét alkalmazásával a vizet eltávolítjuk. A termék toluolból átkristályosítva 159—160°-on olvad. Kitermelés 80%. D) példa 6,ll-Dihidro-2,4-dimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 9,3 g 2-kIór-4,6-dimetil-nikotinsavat és 5,41 g o-feniléndiamint 25 ml butilglikolban keverés közben 90 percig 170°-on melegítünk. Ezután 60°-ra lehűtjük és jégre öntjük. A reakciókeverék pH-értékét ammóniumhidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk, majd leszívatjuk és vízzel mossuk. A terméket 70%-os vizes ecetsavból átkristályosítva kapjuk. Olvadáspontja 297—299 °C. Kitermelés 53%. E) példa 6,11 -Dihidro-2,4,6-trimetil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on 24 g 6,ll-dihidro-2,4-dimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5jbenzodiazepin-5-ont, 300 ml dimetilformamidot és 5,7 g 50%-os nátriumhidridet ásványolajban 1 óra hosszat nitrogéngáz alatt keverünk. Ezután a keverékhez hozzácsepegtetjük 21,3 g metiljodid 50 ml dimetilformamiddal készült oldatát. Három óra hosszat 100°-on olajfürdőn keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízzel összekeverjük. Ezután leszívatjuk, az egyidejűleg keletkező 2,4,6,11-tetrametil-származékot kovasavgéloszlopon elválasztjuk és xilolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 272—273°. Kitermelés 36%. F) példa 1 l-(3-Klórpropil)-6,l l-dihidro-2,4,6-trimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 2,47 g 6,ll-dihidro-2,4,6-trimetil-5H-pirido[2,3-b]-[l,5]benzodiazepin-5-ont feloldunk 15 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 0,76 g 50%-os nátriumhidridet ásványolajban és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 1,7 ml l-bróm-3-klór-propánt és 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 100 ml metilénkloridot és 3 ízben vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. A kristályos maradékot 7 ml kloroform és 7 ml etilacetát keverékével összekeverjük, majd leszívatjuk. A szűrőmaradékot vízmentes etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 161— 163°. Kitermelés 52%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
