179802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin/ 5/on/ származékok előállítására
3 179802 4 reagáltatunk — ebben a képletben R( és R2 a fenti jelentésűek. A reakciót iners szerves oldószer jelenlétében vagy az V általános képletű amin feleslegében —20 és +80 °C között végezzük. Iners oldószerként például xilolt, toluolt, dioxánt, dimetilformamidot, acetont használhatunk. c) Egy VI általános képletű piridobenzodiazepinont — ebben a képletben R,, R2, R3, R4, R5, R6 és A a fenti jelentésűek — termikusán dekarboxilezünk. A dekarboxilezést 150 és 250 °C között, adott esetben iners oldószerben, például dietilénglikolban, szulfolánban, o-diklórbenzolban vagy tetraetilénglikol-dimetiléterben végezzük. A fenti eljárásváltozatokkal kapott olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R[ benzilcsoportot jelent, adott esetben a benzilcsoport hidrogenoletikus lehasításával olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, amelyek képletében Rx hidrogénatomot képvisel. A benzilcsoport hidrogenolitikus lehasítását katalitikusán aktivált hidrogénnel 20 és 100 °C között és 1 és 100 att közötti hidrogéngáz nyomáson végezzük. Katalizátorként elsősorban nemesfém katalizátorokat, például palládiumszenet használhatunk. Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatjuk. Savként elsősorban sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, maleinsavat, fumársavat, citromsavat, borkősavat vagy almasavat használhatunk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű piridobenzodiazepinonok, amelyek képletében M hidrogénatomot jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy VII általános képletű 2-halogén-nikotinsavat — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű, és Hal halogénatomot jelent — egy VIII általános képletű o-fenilénd iaminüa 1 — ebben a képletben R4 és R5 a fenti jelentésűek — 150 °C feletti hőmérsékleten,*dott esetben iners, magas forráspontú oldószerben, például tetrâhiéroflaftalinban, diklór- vagy triklórbenzolban vagy glikolban, butilglikolban vagy szulfolánban és iners gázatmoszférában reagáltatunk, majd a kapott IX általános képletű 6,11- -dihidro-5H-pirido[2,3-bXl ,5]benzodiazepin-5-ont alkiljodiddal etanolban, nátriumhidroxid-oldat jelenlétében vagy alkiljodiddal dimetilformamidban és nátriumhidriddel ásványolajban visszafolyatási hőmérsékletig melegítve olyan megfelelő, II általános képletű piridobenzodiazepinonná alakítjuk, amelynek képletében M hidrogénatomot jelent (1 238 479 és 1 251 767 számú német szövetségi köztársasági nyílvánosságrahozatali iratok). A VII általános képletű kiindulási vég yü le lek úgy állíthatók elő, hogy 2-halogén-3-ciano-piridineket [Jahine, J. prakt. Chemie 316, 337 (1974)] elszappanosítunk tömény ásványi savval, például kénsavval és salétromsavval. A IV általános képletű piridobenzodiazepinonok úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő, II általános képletű piridobenzodiazepinon-alkálifémsót például nátriumhidrid vagy nátriumhidroxid jelenlétében dihalogénalkánnal, például l-bróm-3-klór-propánnal, előnyösen iners szerves oldószerben szobahőmérsékleten reagáltatunk. A III és V általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő. A VI általános képletű kiindulási vegyületek előállítására egy X általános képletű piridobenzodiazepinont — ebben a képletben R3, R4, Rs és R6 a fenti jelentésűek — foszgénnel toluolban vagy dietilketonban piridin jelenlétében 50 és 110 °C között reagáltatunk, majd a kapott karbonsavkloridot egy XI általános képletű aminoalkohollal — ebben a képletben R|t R2 és A a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben, 100 és 150 DC között reagáltatjuk. Az I általános képletű piridobenzodiazepinonoknak és fiziológiailag elviselhető sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, elsősorban rendkívül kis adagban erős hatású bronchoszekretolitikumok. A vegyületeknek ezenkívül jó bronchoszpazmolitikus hatásuk alapján gyógyászatilag értékes asztmaellenes tulajdonságuk van. Például a következő vegyületek szekretolitikus hatását és intravénás akut toxicitását vizsgáltuk: A 1 l-(3-dietilaminopropil)-6,l l-dihidro-2,6-dimetil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid, B ll-(3-dietilaminopropil)-6,ll-dihidro-2,6,8,9-tetrametil-5//-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hidrogénfumarát, és összehasonlítottuk a 24 24 811 számú német szövetségi köztársasági nyílvánosságrahozatali iratban leírt következő vegyületekkel. : X 1 l-(3-dietilaminopropil)-6,l l-dihidro-6-metil-5H-pirido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid, Y 1 l-{3-(N-etil-N-izopropilamino)-propil]-ó,l 1-dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-bXl,5]benzodiazépin-5-on-hidroklorid és Z 6,1 l-dihidro-ll-(3-diizopropilaminopropil)-6-metil-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazcpin-5-on-hidrokloríd. Az akut toxicitás-vizsgálatát vegyes ivarú, 20 g-os NMRI-egereken intravénás beadással végeztük. Hordozóanyagként 0,1 ml, 0,9%-os nátriumklorid-oldat/10 g állat szolgált. A különböző nagyságú adagoktól 14 napon belül elpusztult állatok %-os aránya alapján az LD50 értékét Litchfield és Wilcoxon közismert módszerével számítottuk ki. A váladékoldó hatást Perry, W. és Boyd, E. M. J. Pharmacol, exp. Therap. 73, 65 (1941) közleményében ismertetett, és Engelhom, R. és Puschmann, S. Arzneim. Forsch. 21, 1045 (1971) szerint módosított módszerrel 450—550 g-os hím tengerimalacokon végeztük, amelyeket 25%-os uratán oldattal (1,0 g/kg) intraperitoneálisan narkotizáltunk. A vegyületek beadását a megadott adagban és 2 ml desztillált vízben perorálisan nyelőszondán keresztül adtuk be. Adagonként 5 vizsgálatot végeztünk. A váladék-elválasztás fokozódásának számítását 2 órás időszak alapján a vegyül et beadása után 2 órás kezelés nélküli időszakkal összehasonlítva végeztük. A kísérletek eredményeit a következő táblázatban adjuk meg. A táblázatban az akut toxicitás mellett megadjuk a tengerimalacokon meghatározott, adagtól függő százalékos váladék-kiválasztás változást is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
