179798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolilecetsav-vegyületek előállítására
179798 6 Ekkor nátrium-7 3-[(2-amino-tiazol-4-il)-glicilamido]-cefalosporanátot kapunk. Elemi összetétele: C15H16N506S2Na.3 H20 Számított: C 35,78%, H 4,40%, N 13,90%. Talált: C 35,22%, H 4,03%, N 13,74%. NMR spektruma (ppm, 100 MHz D20): 2,25, (3H, s, I CHjCO), 3,66 (2H, q, 2—CH2), 5,26 (1H, d, 6—H), ! 5,30 (1H, s, =CH), 5,75 (1H, d, 7—H), 6,88 (1H, s, tiazolgyűrű protonja). 5 1. példa 21,43 g etil-a-etoxiimino-^-oxo-y-bróm-butirát 80 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 8,81 g metil-tiokarbamátot és az elegyet visszafolyatás közben 1,5 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot mossuk, szárítjuk és kondenzáljuk. A kondenzátumot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk'és így 11,9 g etil-a-etoxiimino-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-acetátot kapunk. Op. 54— 55 C°. Analízis C9Hi204N2S képletre: Számított: C 44,25%; H4,95%; N 11,47%. Talált: C 44,54%; H 5,04%; N 11,53%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 6,33 (1H, s, 5—H). 2. példa 10 g etil-a-etoxiimino-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-acetát 30 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 11,47 g káliumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten és az elegyet 25 percig keverjük. Á reakcióelegyet csökkentett nyomáson kondenzáljuk és 10%-os vizes sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegy etilacetátos kivonatát 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháljuk. A vizes réteget ezután 10%-os vizes sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal újból extraháljuk. Az etilacetátos kivonatból mosás és szárítás után kristályos anyagot kapunk. Ezt az anyagot benzol-etanol-elegyből átkristályosítjuk és így 7,5 g a-etoxiimino-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-ecetsavat kapunk. Op. 131,5 C° (bomlás). Analízis C7H804S képletre Számított: C 38,88%; H 3,72%; N 12,95%. Talált: C 38,65%; H 3,85% N 13,06%. NMR (ppm, 100 MHz, d6—DMSO): 6,64 (1H, s, 5—H). 3. példa 1 g a-etoxiímino-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-ecetsav 10 ml 50%-os vizes hangyasav és 5 ml metanol elegyével készített elegyéhez jéghűtés közben hozzáadunk fokozatosan 0,9 g cinkport. Az elegyet 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten, 30 percig pedig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet ioncserélőgyantával töltött oszlopon [Amberlite IR—120(H)] átengedjük és így tisztított (2-hidroxi-tiazol-4-il)-glicint kapunk. Hozam: 210 mg. Analízis C5H603H2S képletre Számított: N 16,08%; Talált: N 15,96%. NMR (ppm, 100MHz,CF3COOD): 5,56(lH,s, =CH— — COOH), 6,91 (1H, s, 5—H). 4. példa 40 ml tömény sósav és 100 ml víz elegyében jéghűtés mellett feloldunk 8,8 g etil-a-oximino-(2-amino-tiazol-4- -il)-acetátot (1. 11. példa). 2,8 g nátriumnitrát 20 ml vízzel készített oldatát 20 perc alatt hozzáadjuk ehhez az oldathoz és a kapott elegyet jeges hűtés közben 2,5 óra hosszat keverjük, majd 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatból kapott olajos anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és így etil-a-oximino-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-acetátot kapunk. Hozam: 1,3 g. NMR (ppm, 100 MHz,CDCl3): 1,37 (3H,t,—CH2CH3), 4,36 (2H, q, —CH2CH3), 8,02 (1H, s 5—H). 5. példa 1,3 g etiI-«-oximino-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-acetát 5 ml etanollal készített oldatához jéghűtés közben hozzáadunk 30 ml 50%-os vizes hangyasavat. Ezt követően 1,17 g cinkport adunk fokozatosan az oldathoz 5 perc leforgása alatt és a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson kondenzáljuk és a maradékot 10 ml vízbe öntjük. A vizes réteget 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatból kapott olajos maradékot szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk és így etil-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-glicint kapunk. NMR (ppm, 100 MHz,CDCl3): l,22(3H,t,—CH2CH3), 4,27 (2H, q, —CH2CH3), 4,65 (1H, s, =CH~COOC2H5), 7,14 (1H, s, 5—H). Az észtert (3,ß,ß-trikl0r-etil-kloroformättal acilezzük metilénkloridban trietilamin jelenlétében és így etil-a( (3, (3, [3-triklór-etoxi-karbonil-amino)-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-acetátot kapunk. Hozam: 320 mg. Analízis C10HnO5N2SCl Számított: N 7,41%. Talált: N 7,39%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13) : 1,26 (3H, t, —CH2CH3), 4,22 (2H, q, —CH2CH3), 4,70 (2H, s, C13CCH2), 5,42 (1H, d, = CH—COOC2H5), 7,24 (1H, s, 5—H). 6. példa 1,93 g etil-a-oximino-(3-oxo-y-klór-butirát 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1,27 g etil-tiokarbamátot és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy olajos kondenzátumát szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és így etil-a-oximino-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-acetátot kapunk. Az észter minden tekintetben megyegyezik a 4. példában előállított termékkel. Hozam: 0,8 g. 7. példa 2,65 g etil-x-acetamido- (3-oxo-y-bróm-butirát 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1,09 g metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
