179798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolilecetsav-vegyületek előállítására
3 179798 4 savvá, azt savkloriddá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy szabad aminocsoportot acilezünk. Mint említettük, a XIV általános képletű vegyületekben R1 jelentése amino- vagy hidroxil-csoport vagy a fent megadott módon védett amino-csoport. Aminovédőcsoportokra példaként megemlítjük az alkilkarbonilcsoportokat, így az acetil- és propionil-csoportot, a halogénnel szubsztituált alkoxikarbonil-csoportokat, így a triklóretoxikarbonil-csoportot, a halogénnel szubsztituált alkilkarbonil-csoportokat, így a monoklórmetilkarbonil-, monoklóretilkarbonil-, diklórmetilkarbonil-, diklóretilkarbonil-, triklórmetilkarbonil-, triklóretilkarboníl- és a triklórpropílkarboníl-csoportokat. A XIV általános képletű vegyületek reakcióképes származékain a savhalogenideket és észtereket értjük. Abban az esetben, ha Y és Z együttesen =NR5 képletű csoportot képez, akkor a XIV általános képletű vegyületeket a XIV' általános képlettel szemléltethetjük, melyben az egyes szimbólumok jelentése azonos a fent megadottakkal. A találmányt részletesebben az alábbiakban ismertetjük. A XII általános képletű kiindulási vegyületek észtereiben X halogénatomot, nevezetesen klór-, bróm-, jódvagy fluoratomot jelent. Ha Y jelentése hidrogénatom, akkor Z amino-csoportot jelent, amely a fent részletesen felsorolt védőcsoportokkal lehet védve. A másik lehetőség szerint Y és Z együttesen egy =NRJ képletű csoportot képez, ahol R5 adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal védett hidroxil-csoportot jelent. A reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy ekvivalens moláris mennyiségű XII és XIII általános képletű vegyületet reagáltatunk, előbbit észter alakjában. A reakciót oldószerben végezzük, oldószerként egy olyan szerves oldószert választunk, amely nem zavarja a kívánt reakciót. így használhatunk oldószerként metanolt, propanolt, valamint tetrahidrofuránt. A reakció simán végbemegy szobahőmérsékleten vagy a visszafolyatás hőmérsékletén. A reakcióidő általában néhány óra. A reakció végbemenetele megkönnyíthető, ha egy bázist, például dimetilanilint vagy trietilamint adunk a reakcióelegyhez, ekkor főként a szén-oxím keletkezik, ha Y és Z =NR5 csoportot jelent. A reakció befejeződése után a védőcsoportokat eltávolítjuk még a reakcióelegyben, vagy a XIV általános képletű vegyület elkülönítése után, amennyiben a védőcsoportok eltávolítása kívánatos. A XIV általános képletű vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal, így oldószeres extrakcióval, a pH megváltoztatásával, kristályosítással, átkristályosítással, desztillációval, kromatografálással vagy ioncserés kromatografálással tisztíthatjuk. Az olyan XIV általános képletű vegyületeket, ahol Y hidrogénatomot jelent, és Z jelentése adott esetben védett amino-csoport, DL keverék alakjában kapjuk. Ha kiindulási vegyületként olyan XIII általános képletű vegyületet használunk, ahol R12 rövidszénláncú alkoxí-csoportot jelent, akkor olyan XIV általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 hidroxil-csoportot jelent. A XIV általános képletű vegyületek körébe tartozó a-oximino-2-szubsztituált tiazol-4-il-ecetsav-származékok elméletileg szín és anti izomer alakjában fordulhatnak elő az oximino-csoport szempontjából. Mindkét izomert egyaránt felhasználhatjuk az I általános képletű cefem vegyületek előállításához. A találmány szerinti eljárással előállítható XIV általános képletű vegyületek közül előnyösnek találtuk és külön megemlítjük az alábbiakat: el il-«-acetamido-a-[2-( fi, ß, ß-triklor-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-acetát, a-klóracetamido-<x-(2-klóracetamido-tiazo!-4-il)-ecetsav, a-metoxiimino-a-[2-( ß, ß, ß-triklor-etoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il]-ecetsav. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. Az arab számozású példákkal magát a találmány szerinti eljárást illusztráljuk, míg az I és II példában a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek az I általános képletű cefem vegyületek előállítására való felhasználását mutatjuk be. I. példa * 237 mg a-(ß,ß-trikl0r-etoxi-karbonil-amino)-a-[2-(ßß, ß-trikl0r-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-ecetsav v 8 ml tionilkloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A felesleges tionilkloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz pedig 183 mg 7-amino-cefalosporánsavat és 5 ml N,N-di~ metilformamidot adunk. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, majd 50 ml etilacetátot és telített, vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, az etilacetátos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és utána szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és így 340 mg olajos maradékot kapunk. A maradékot feleslegben levő 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és poliésztergyantával töltött oszlopon (Amberlite XAD—2; Rohm and Haas Co., USA terméke) tisztítjuk, ily módon nätrium-7ß-{oc-(ßß, ß-triklor-etoxi-karbonil-amino)-a-[2-( ß, ß, ß-triklor-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-acetamido}-cefalosporanátot kapunk. Hozam: 46 mg. Analízis C21H19N5O10S2Cl6Na. l/2 H20 képletre Számított: C 31,12; H 2,48%. Talált: 0 30,96; H 2,19%. NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 2,25 (3H, s, I I ‘ CHjCO), 3,70 (2H, 1,2—CH2), 5,00(2H, s, C13CCH2—), 8,12 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). II. példa 590 mg 7ß-{a-etoxiimino-4-[2-(ß,ß,ß-trikl0r-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-acetamido}-cefalosporánsav 30 ml 90%-os vizes hangyasavval készített oldatához 0 C° hőmérsékleten keverés közben fokozatosan hozzáadunk 654 mg cinkport. Ezután a reakcióelegyet másfél órán át keverjük 0 C°-on. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és 50%-os vizes hangyasavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott desztillációs maradékot 20 ml vízben oldjuk, és az oldaton kénhidrogéngázt buborékoltatunk át 20 percig. A kicsapódott oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet liofilizáljuk. 380 mg nyers terméket kapunk, amelyet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldunk, és egy Amberlite XAD—2 ioncserélő gyantával (gyártja és forgalomba hozza a Rohm and Haas Co., USA) töltött oszlopon bocsátjuk át az oldatot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
