179793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-5-szulfonil-ortoanizamid származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 179793 14 Nőstény patkányoknak 30 mg/kg szerotonint adtunk be szubkután úton két részletben, 16 órás időközben. A vizsgálandó vegyületet ugyancsak szubkután úton adtuk be ugyanakkor, amikor a szerotonint, éspedig két részletben, növekvő dózisokban. Minden dózist 30 állaton próbáltunk ki, kontrollként 60 állatot használtunk. Az állatokat az első szerotonin injekció beadása után 22 órával levágtuk, gyomrukat kiemeltük és megvizsgáltuk. Megvizsgáltuk és meghatároztuk minden egyes dózis %-os védőhatását, azután a ED50 értéket, vagyis azt a dózist, amely az állatok 50%-át megóvja a gyomorfekélytől, grafikusan határoztuk meg. Eredményeinket az alábbi táblázatban közöljük. Gyomorfekéllyel kapcsolatos antiszerotonín hatás patkányon — ED50 mg/kg szubkután Vegyület j 1. 2. 3. j 4. 6. 7. ; 8. 9. ed5ü ; 1 0,4 0,65 10,46 0,34 és 3,2 3 1,14 0,44 í 1 f 1 között i A bronchiális görccsel kapcsolatos antiszerotonín hatást tengerimalacon tanulmányoztuk az alábbiak szerint. A bronchiális görcsöt Konzett és Rossler módszerével határoztuk meg. A tengerimalacok légcsövét egy mesterséges lélegeztető készülékkel kötöttük össze, amely fiziológiás ritmusban állandó térfogatú levegőt bocsátott az állatok hörgőibe az állatok légzési kapacitásé ;kissé nagyobb mennyiségben. A fölösleges levegőt, amely a hörgők átmérője szerint változott, egy speciális manométerbe vezettük, amely így mérte a levegőt minden belégzésnél. A tengerimalacokat etilkarbamáttal anesztetizáltuk, azután szerotonint adtunk be nekik intravénásán 20 p,g/kg-os dózisban. Ezáltal bronchiális görcsöt idéztünk elő. A vizsgált vegyületet ezután intravénás úton beadtuk, majd 1 perccel később megismételtük a szerotonin injekciót. A vizsgált vegyület minden dózisához megmértük a bronchiális görcs %-os gátlását, azután meghatároztuk a bronchiális görccsel kapcsolatos, tengeri malacon kifejtett antiszerotonin hatás ED50 értékét. A fenti vizsgálat során az 1. számú vegyület ED50 értékét 74 ug/kg-nak, a 4. számú vegyület ED50 értékét pedig 106 fi.g/kg-nak találtuk. Ez az antiszerotonin hatás igen erőteljesen megkülönbözteti a találmány szerinti vegyületeket a szulpiridtől, amelynek gyomorfekéllyel kapcsolatos antiszerotonin hatását patkányon a 110 mg/kg-os ED50 érték jellemzi. Minthogy az I általános képletű vegyületek nem mutatnak nem kívánatos mellékhatásokat, így például az ilyen típusú vegyületekre jellemző katalepsziás hatást, e vegyületeket klinikai vizsgálatokban is kipróbáltuk. Megállapítottuk, hogy ezek a vegyületek az antiapomorfin ás antiszerotonin hatás mellett az ilyen típusú benzamidoktól váratlanul és meglepő módon erőteljes pszichotrop sajátságokkal rendelkeznek, nevezetesen — megszüntetik a gátlásokat, ezért előnyösen használhatók autizmus kezelésére, — alkalmasak a gyorsan bekövetkező delíriumos rohamok kezelésére, valamint — migrén-ellenes hatást mutatnak. Ezen felül alkalmasnak bizonyultak a vegyületek leszoktató szerként is elvonókúrában. E vegyületek pszichikus stimuláló hatásának tulajdonítható, hogy alkalmazásuk során csökken a visszaesés veszélye a leszoktatást követő hiány-időszakban. E vegyületek nem idéznek elő káros szenvedélyt. Végül megjegyezzük, hogy a vegyületek nem mutatnak semmilyen szedatív hatást. Ezért e vegvületek nem ajánlatosak akut pszichózis kezelésére akkor, ha az a beteg hánykolódásával jár együtt. Klinikai vizsgálatainkat több száz páciensen végeztük, napi 50—750 mg-os dózisokkal. A vizsgálataink során meggyőződtünk az I általános képletü vegyületek előnyös terápiás sajátságairól, valamint arról, hogy ezek a vegyületek igen jól tolerálhatok. így például az 1. számú vegyületet napi 200 mg-os orális vagy intramuszkuláris dózisban alkalmaztuk 30 alkoholista, illetve heroinista páciensen. 28 esetben a vegyület gyorsan hatott, és a betegek még kértek a gyógyszerből. Hatása különbözik az ópium-tartalmú altató- és kábítószerek hatásától. A pácienseken nem mutatkozik a függőségi szindróma, ha a kezelést hirtelen abbahagyjuk. Neurologikus mellékhatást sem tapasztaltunk. Egy másik kísérletben a 2. számú vegyület napi 350 mg-os orális, illetve intramuszkuláris dózisával kezeltünk 41 olyan beteget, aki hirtelen bekövetkező delíriumos rohamokban szenvedett. 38 esetben igen jó antipszichotikus hatást tapasztaltunk a hirtelen bekövetkező delíriumos rohamokra. Minden esetben megfigyeltük az antidepresszív hatást, valamint a vegyületek kitűnő toleranciáját. Egy további kísérletben az 1. számú vegyület 100— 300 mg-os, orálisan vagy intramuszkulárisan beadott napi dózisával kezeltünk 21 beteget, akik katatóniás hebefréniában szenvedtek. 13 esetben a gátlások megszűntek, egyes esetekben helyreállt a betegek kedélye, ami lehetővé tette a betegekkel az érintkezést. Egy gyakori migrénben szenvedő betegen kipróbáltuk az 1. számú vegyületet, amelyet három tabletta alakjában napi 300 mg-os dózisban alkalmaztunk. A beteg állapota annyira súlyos volt, hogy munkáját havonta 3— 4 napig nem folytathatta. A kezelés hatására a migrén az első hónapban csökkent, a második hónapban pedig teljesen megszűnt, miközben a kísérleti gyógyszerből már csak napi egy tablettát (100 mg) adtunk be. Az 1. számú vegyület napi 300 mg-os dózisát három részletben adtuk be két ikertestvérnek, akik havonta megismétlődő, hányással járó migrénes rohamokban szenvedtek. Az egyik ikertestvérnél a migrén azonnal megszűnt. A másiknál a fájdalom a második hónapban megszűnt, és csupán egy csekély émelygéssel járó roham maradt meg. A 2. számú vegyület napi 200 mg-os dózisát napi két tabletta alakjában folyamatosan adagoltuk egy asszonynak, aki négy éve szenvedett migrénben. A rohamok nem szűntek meg sem az ergotaminnal és koffeinnel végzett kurativ kezelés, sem a preventív kezelés hatására. Kísérletünk során a migrénes rohamok egyre ritkábban jelentkeztek (a korábbi havi 10—15 alkalommal szemben havi egy-két alkalommal), és intenzitásuk is csökkent. Ezeket a migrénes rohamokat már lehetett kezelni két ergotamin és koffein tabletta beadásával. A 2. számú vegyület napi 300 mg-os dózisát három tabletta alakjában adtuk be egy asszonynak, akinek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
