179788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbapeném-származékok előállítására
23 179788 24 xietilcellulóz, zselatin, karboximetílcellulóz, alumíniumsztearát-gél, hidrogénezett ehető zsírok és olajok); emulgeátorokat (például akác, lecitin, szorbitmonooleát), nem-vizes hordozóanyagokat (például etilalkohol, propilénglikol, olajos észterek, frakcionált kókuszdióolaj, mandulaolaj); tartósítószereket (például metil-p-hidroxibenzoát, propil-p-hidroxi-benzoát, szorbinsav). A kúpok a szokásos adalékanyagokat, mint például kakaóvaj és különböző gliceridek, tartalmazhatják. Az injekciós készítmények adagolási egységeit ampullák tartalmazhatják, nagyobb adagok esetén tartósítószert is adagolunk. Az injekciós készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes hordozóanyagban. Amennyiben szükséges adagolhatunk szuszpendálószereket, diszpergátorokat és stabilizálószereket. A találmány szerinti antibiotikumok előállíthatok poralakban is melyeket használat előtt pirögénmentes, steril vízzel keverünk össze. A találmány szerinti PS—6 vagy PS—7 antibiotikumok és/vagy ezek tritilészterei elkészíthetők különböző, . az orr, torok és a légcső nyálkahártyája számára hozzáférhető álakban is. Ilyen célra megfelelőek például a poralakú vagy folyékony spray-ek, inhalálószerek, pasztillák, torokecsetelők. A fül és a szem kezelésére a találmány szerinti antibiotikumok folyékony vagy félfolyékony kapszulák, cseppek formájában készíthetők el. Helyi alkalmazás esetén a találmány szerinti antibiotikumok hidrofil vagy hidrofób anyagokban alkalmazhatók, porok, oldatok, krémek vagy kenőcsök alakjában. Amennyiben szükséges a fenti kompozíciók a hordozóanyagokon kívül más adalékanyagokat is, mint például tartósítószereket, antioxidánsokat, kenőanyagokat, folyósítóanyagokat, ízesítőanyagokat, szuszpendálószereket, kötőanyagokat és stabilizátorokat tartalmazhatnak. Ha a PS—6 vagy PS—7 antibiotikumot és/vagy ezek észtereit állatorvosi célra alkalmazzuk, például sertések, tehenek, birkák, csirkék fertőződése esetén, úgy hoszszanható vagy gyorsan felszabaduló intramammáris készítmények alakjában, mint például tápanyagkoncentrátumok, készíthetők el. A fenti gyógyászati készítmények tartalmazhatják egyedüli hatóanyagként a találmány szerinti PS—6 vagy PS—7 antibiotikumot és/vagy ezek észtereit vagy tartalmazhatják ezeket más gyógyászati szempontból hatásos adalékanyagokkal kombinálva. Mint már említettük, a találmány szerinti PS—6 vagy PS—7 antibiotikum és ezek tritilészterei ß-laktam vegyületekkel kombinálva szinergetikus hatást fejtenek ki a különböző fi-laktamáz termelő baktériumokkal szemben, és ezért előnyös ha azokat a gyógyászati készítményekben ß-laktam vegyületekkel kombináljuk. A B-laktám vegyületek példáiként a következőket soroljuk fel: penicillin-származékok, mint benzilpenicillin, fenoximetilpenicillin, karbenicillin, ampicillin, amoxicillin; cefalosporin-származékok, mint cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefapirin, cefradin és cefaloglicin. A PS—6 vagy PS—7 antibiotikumnak vagy ezek tritilésztereinek a fent felsorolt ß-laktäm vegyületek egyikével vagy közülük többel történő kombinációja esetén a találmány szerinti antibiotikumoknak a ß-laktäm vegyülethez viszonyított aránya nem kritikus és széles határok között változhat. Gyakorlati szempontból célszerű a következő mennyiségi arány betartása: találmány szerinti antibiotikum: ismert ß-laktäm vegyület= =20 : 1 és 1 : 150 között, előnyösen 10 : 1 és 1 : 100 között. Emberek baktériumokkal történő fertőződése esetén a PS—6 vagy PS—7 antibiotikum vagy ezek tritilésztereinek adagolása a kezelt egyéntől függően változik. A következő szempontokat figyelembe venni: testsúly, a fertőzés fajtája, erőssége és tünetei, az adagolás módja és száma. Orális vagy parenterális alkalmazás esetén a napi adag általában 0,05 mg/kg és 500 mg/kg közötti, előnyösen 0,5 mg/kg és 200 mg/kg közötti, és ezt több részletben adagoljuk. A fenti határokon belüli adagot az orvos a kezelt beteg egyéniségének megfelelően ki tudja választani. Állatok kezelésénél a PS—6 vagy PS—7 antibiotikum vagy ezek tritilészterei a szokásos gyógyászati készítmények alakjában adagolhatok, vagy hozzáadhatok közvetlenül a tápanyaghoz. Ezen túlmenően alkalmazhatók tápanyagok tartósítására és fertőtlenítésére. A kiviteli példákban megadott kvantitatív és kvalitatív mikrobaellenes hatást az alábbi vizsgálatok alapján végezzük. 1. A mikrobaellenes hatás biovizsgálata Tápanyagot tartalmazó ferde agaron egy éjszakán át tenyésztett Comamonas terrigena B—996 tenyészetet tápanyagot tartalmazó táptalajban szuszpendálunk és így kapjuk a 610 nm-nél 0,040 optikai sejtsűrűséget mutató oltótenyészetet. Az oltószuszpenziót 1% mennyiségben hozzáadjuk 0,8% Kyokuto Nutrient Broth Powder-t (Kyokuto Pharmaceutical Industries Co.) és 1,0% Bacto-Agar-t (Difco Laboratories) tartalmazó megolvasztott agar táptalajhoz. A beoltott, megolvasztott agar táptalajt 7 ml-enként Petri-csészékbe (9 cm átmérőjű) osztjuk szét és megszilárdítjuk. Az így kapott lemezt nevezzük Comamonas vizsgálati lemeznek. Staphylococcus aureus FDA 209P-t egy éjszakán keresztül rázás közben tápanyagot tartalmazó táptalajon tenyésztünk, majd tápanyagot tartalmazó táptalajban 50-szeresre hígítjuk és így kapjuk az oltószuszpenziót. Az 1% Kyokuto Nutrient Broth Powder-t (Kyokuto Pharmaceutical Industries Co.) és 1% Bacto-Agar-t (Difco Laboratories) tartalmazó megolvasztott agar táptalajt a fenti szuszpenzió 1%-nyi (térfogat/térfogat) mennyiségével oltjuk be. A beoltott, megolvasztott agar táptalajt 7 ml-enként Petri-csészékbe (9 cm átmérőjű) öntjük és megszilárdítjuk. Az így kapott lemezt nevezzük Staphylococcus vizsgálati lemeznek. A fentiekhez hasonlóan Alcaligenes vizsgálati lemezt is készítünk. Az Alcaligenes faecalis B—326 egy éjszakán át tápanyagot tartalmazó ferde agaron tenyésztett tenyészetét tápanyagot tartalmazó táptalajban szuszpendáljuk és így kapjuk az oltószuszpenziót. Az oltószuszpenzió sejtkoncentrációját 610 nm-nél 0,020 optikai sűrűségre állítjuk be. 0,5% Kyokuto Nutrient Broth Powder-t (Kyokuto Pharmaceutical Industries Co.) és 1,0% Bacto Agar-t (Difco Laboratories) tartalmazó agar táptalajt megolvasztunk és beoltjuk a fenti szuszpenzió 1%-nyi mennyiségével, majd 7 ml-enként szétosztjuk Petri-csészékbe és hagyjuk megszilárdulni. Az így kapott lemezt Alcaligenes vizsgálati lemeznek nevezzük. 8 mm átmérőjű cellulózlemezt átitatunk a vizsgálandó minta oldatával, tiszta szűrőpapírra helyezzük annyi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
