179786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dehidro- 6-amino-2,2-dimetil-pebam-3-karbonsav-származékok előállítására
3 .179786 4 rinti III és Illa általános képletű elővegyületei új termékek; valójában az irodalom egyik 4-tioxo-2-azetidinon példáját sem írja le. A találmány szerinti szintézis II és Ha általános képletű kiindulási vegyületei ezzel szemben ismert termékek egy csoportja, és természetes penicillinszármazékokból kiindulva, vagy totálszintézissel állíthatók elő, részletesebben : a) a II általános képletű vegyületek, mely képletben X, R és R'jelentése az előbbiekben megadott, penicillinszármazékaiból a 2 204 105 és a 2 254 632 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint, vagy totálszihtézissel Lattrel R.: Liebigs Ann. Chem. 1974, 1361 és az itt megadott irodalmak szerint állíthatók elő ; b) a II vagy Ha általános képletű vegyületek, melyekben X mono- vagy diacil-amino-csoport, R észter és R' jelentése az előbbiekben megadott, penicillinekből Yashimoto M. és munkatársai; Tetrahedron Letters, 1972, 4387 szerint, vagy penicillin-szulfoxidokból a 2 138 320 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat, vagy Lattrel R.: Liebigs Ann. Chem. 1974, 1937 szerint állíthatók elő; c) más X és R csoporttal rendelkező Ha általános képletű vegyületek, és amelyekben R'jelentése az előbbiekben megadott, az előzőekben említett származékokból, melyekben X mono- vagy diacil-amino-csoport, R észterés R’jelentése az előbbiekben megadott, a szakember számára ismert kémiai és/vagy enzimatikus eljárásokkal állíthatók elő. Végül, a II általános képletű vegyületek, melyekben R'jelentése arilcsoport, X jelentése R"NH csoport, melyben R" aralkilcsoport és R jelentése COOR'" csoport, melyben R'" alkil-, aralkil- vagy arilcsoport, (V általános képlet), az előbbieknél közvetlenebb, külön módszerrel is előállíthatok, mely szintén a jelen tanulmány lényeges részét képezi; a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással, melyben Y jelentése halogénatom, és Árjelentése arilcsoport, IV általános képletű 6-aralkil-amino-penicillinátot, mely képletben R" és R"'jelentése az előbbiekben megadott, halogén-metil-aril-ketonnal erős bázis jelenlétében reagáltatjuk. Az V általános képletű vegyületekből, a szakember előtt ismert, szokásos módszerekkel viszont más II általános képletű származékok is előállíthatok, melyekben R' jelentése az előbbiekben megadott arilcsoport. Pontosabban, az I általános képletű dehidropenicillinek találmány szerinti előállítására a II vagy Ila általános képletű kiindulási terméket ultraibolya lámpával, célszerűen egy szűrővel, előnyösen Pyrex vagy Corex szűrővel ellátott átlagos higanygőznyomású lámpával, besugározzuk. A reakciót valamely inert gáz-atmoszférában, például nitrogénatmoszférában, valamely inert oldószerben, mint aromás oldószerben vagy acetonitrilben, vízmentes és oxigénmentes körülmények között és —10 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le, így a III vagy Illa általános képletű származékokat általában magas kitermeléssel kapjuk. A III vagy Illa általános képletű intermediert ezután valamely vízmentes inert oldószerben, mint halogénezett alifás oldószerben, vagy aromás oldószerben, valamely szerves bázissal, előnyösen trietil-aminnal, mely katalitikus mennyiség is lehet, ha a III vagy Illa általános képletű vegyület semleges molekula, —10 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk, így az I általános képletű dehidropenicillint általában magas kitermeléssel kapjuk. Más változatként, a III általános képletű vegyület I általános képletű vegyületté történő ciklizálását inert vízmentes oldószerben, mint alifás vagy aromás oldószerben, ezen kívül valamely Brönsted vagy Lewis savval, előnyösen szilikagéllel, vagy semleges körülmények között csupán 50 °C és 150 °C közötti melegítéssel folytatjuk le. Részletesebben, az V általános képletű kiindulási termék találmány szerinti módszerrel történő előállítására a IV általános képletű vegyületet halogén-metil-aril-ketonnal, előnyösen bróm-vagyjód-metil-aril-ketonnal, inert vízmentes oldószerben, mint dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, vagy ez utóbbi és terc-butil-alkohol keverékében, de előnyösen csak tetrahidrofuránban, —80 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —40 °C hőmérsékleten, valamely erős bázis, például alkálifém-hidrid, mint nátrium-hidrid, vagy valamely tercier alkohol alkálifém-sója, előnyösen kálium-terc-butilát, jelenlétében reagáltatjuk, mely bázis csak a IV általános képletű vegyület tiazolidingyűrűjét képes hasítani, de a IV vágy V általános képletű vegyület laktámgyűrűjét nem hasítja. Az V általános képletű vegyületek 2. reakcióvázlat szerinti előállításához kiindulási anyagként különösen alkalmas IV általános képletű vegyületek azok, melyekben R" trifenil-metil-csoport, és alkalmasak egyaránt magának a reakció kitermelése szempontjából, és azért, mert ezek a csoportok az V általános képletű termékből könnyen eltávolíthatók szabad amint adva, melyekből, a szokásos eljárás szerint, más aminoszármazékok előállítása lehetséges. A jelen találmány tárgyát képező I általános képletű dehidropenicillinek és a III és Illa általános képletű 4-tioxo-2-azetidinonintermedíerek jelentősége abban rejlik, hogy ezek a vegyületek hasznos intermedierek a gyógyászatiig fontos penicillin és cefalosporin más származékainak előállítására. Ezen túlmenően, néhány I általános képletű dehidropenicillinek enyhe antibakteriális aktivitással is rendelkeznek. A jelen találmányt a következő példák szemléltetik, melyek azonban a találmányt semmi módon sem korlátozzák. Az 1—8. példák a kiindulási anyag előállítására vonatkoznak. 1. példa Cisz-l-(l-metoxi-karbonil-2-metiI-l-propenil)-3-trifenil-metil-amino-4-fenacil-tio-2-azetidinon (VII képlet) előállítása Az eljárást a 3. reakcióvázlat szemlélteti. 3,78 g (8 mmól) 6-[3-trifenil-metil-amino-penicillánsav-metil-észter (VI képlet), 1,75 g (8 mmól) fenacil-bromid és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 30 perc alatt keverés közben, nitrogénatmoszférában és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
