179786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dehidro- 6-amino-2,2-dimetil-pebam-3-karbonsav-származékok előállítására
5 179786 6 T-40 °C hőmérsékleten 40 ml vízmentes tetrahídrofuránban oldott 0,898 g (8 mmól) kálium-tere-butilátot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 óra hosszat —40 °C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában tovább keverjük, majd vízmentes tetrahidrofuránnal hígított néhány csepp jégecettel semlegesítjük. A reakcióelegy szűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon (3 <60 cm) kromatografáljuk, és 5% etil-acetátot tartalmazó benzollal eluáljuk. Az eluátumok első részéből 1,71 g nem reagált kiindulási VI képletű vegyületet (visszanyerés 45,2%), és a további részéből fehér hab formájában 1,52 g tiszta terméket (az átalakult VI képletű termékre a kitermelés 58,7%) különítünk el. Elemzési eredmény C36H34N204S képletre számított: C=73,19%; H = 5,80%; N=4,74%; mért: C=72,80%; H=6,02%; N=4,91%. IR (CHClj): vmax=3340 (NH), 3040 és 3020 (fenitek), 1760 (8-laktám CO), 1720 (észter CO), 1673 (fenacil CO), 1625 (C=C), 1595, 1580 és 1495 citt' (fenitek). PMR (CDC13): 8 1,83 (3H, s) és 2,03 (3H, s) [(CH3)2C= =C], 3,00 (1H, d, J=8Hz, NH), 3,42 (2H, 2, J=14Hz, SCH2), 3,80 (3H, s, COOCH3), 4,60 31H, q, J=4és 8Hz, 3-H), 4,92 (1H, d, J=4Hz, 4-H), 6,90-7,90 (20H, m, aromások). Tömegspektrum: m/e=590, 485, 347, 243, 228, 155, 105, 77,68. 2. példa Cisz-1 -(1 -metoxi-karbonil-2-metil-l -propenil)-3-amino-4-fenacil-tio-2-azetidinon-hidroklorid (VIII képlet) előállítása Az eljárást a 4. reakcióvázlat szemlélteti. Az 1. példa eljárása szerint előállított 0,673 g (1,14 mmól) VII képletű terméket 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, melyhez —20 °C hőmérsékleten keverés és vízmentes körülmények között, nitrogénatmoszférában 7,0 ml 0,326 N (2 ekvivalens) hidrogén-klorid-gáz és vízmentes metilén-klorid oldatát adjuk. Az oldatot 2 óra hosszat -20 °C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában keverjük, ezután vákuumban szárazra bepároljuk, majd a gumiszerű maradékot néhány ml vízmentes etil-éter és petroléter elegyében felvesszük. A csapadékot nitrogénatmoszférában szűrve és vákuumban szárítva 0,390 g VIII képletű hidrokloridot kapunk (kitermelés 89%), mely fehér szilárd, és igen higroszkópos anyag, és a következő reakcióhoz (3. példa) való felhasználásra eléggé tiszta. A terméket spektrummal azonosítottuk, IR (CHC13): vmax =3060 és 3020 (fenil), 1775 (ß-Iaktäm CO) 1720 (észter CO), 1675 (fenacil CO), 1620 (Cö»C), 1595, 1580 és 1490 cm-1 (fenil). PMR (CDCI3): 8 2,05 (3H, s) és 2,22 (3H, s) [(CH3)2C= =C], 3,80 (3H, s, COOCH3), 4,23 (2H, s, SCH2), 5,87 (1H, d széles sáv, 4-H), 6,40 (1H, m széles sáv, 3H), 7,00—7,90 (5H, m, aromások), 8,35 (3H, széles sáv, NH3+). Cisz-l-(l-metoxi-karbonil-2-metil-l-propenil)-3-acetimido-4-fenacil-tio-2-azctidinon (X képlet) előállítása Az eljárást az 5. reakcióvázlat szemlélteti. A 2. példa eljárása szerint előállított 0,385 g (1 mmól) VITT képletű hidrokloridot 5 ml vízmentes metilén-kloridban oldjuk, majd 0 °C hőmérsékleten, keverve, vízmentes körülmények között, nitrogénatmoszférában 140 [iliter (mmól) trietil-amint adunk hozzá. A IX'képletű szabad amint tartalmazó reakcióelegyet 30 perc után —20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben és nitrogénatmoszférában további 140 jx liter trietil-amint, és ezután 2 ml vízmentes metilén-kloridban oldott 71 [aliter (1 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet néhány óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük és ezután 10 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az elegyet vízzel semlegesre mossuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva vákuumban szárazra bepároljuk. A nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, etil-éter : etil-acetát (2 : 1) eleggyel eluáljuk, és a szilikagélről a terméket kloroformmal kiextraháljuk. Az eljárással fehér hab formájában 0,085 g tiszta X képletű terméket kapunk (kitermelés 22%). IR (film): vmax 3320 (NH), 3050 és 3020 (fenil), 1760 (3-hktám CO), 1720 (észter CO), 1682 (váll, acetamid CO), 1673 (fenacil CO), 1625 (C=C), 1595 és 1585 (fenil), 1523 (NH), 1500 cm'1 (fenil). PMR (CDCI3): 8 1,86 (3H, s) és 2,13 (3H, s) [(CH3)2C= =C1, 1,93 (3H, s, CH3CO), 3,75 (3H, s, COOCH3), 3,80 (2H, s, SCH2), 5,25 (1H, q, J=8 és 4Hz, 3H), 5,40 (1H, d, J=4Hz, 4-H-), 7,10—8,00 (6H, aromások és NH). Tömegspektrum: m/e 390, 291, 271, 239, 105, 84, 77, 68. 3. példa 4. példa l-(l-Metoxi-karboniI-2-metiI-l-propenil)-3-fenoxi-acetamido-4-tioxo-2-azetidinon (XII képlet) előállítása Az eljárást a 6. reakcióvázlat szemlélteti. Fotokémiai reakciókhoz szokásosan alkalmazott, kvarc hűtőköpenyes és vízköpenyes bemerülő lámpával ellátott, valamint mágneses keverővei, a készülék aljáig érő nitrogénbevezető kapillárissal, és egy higanyzárhoz kapcsolt, a készülék oldalából kivezető csővel felszerelt készülékbe nitrogénatmoszférában bemérünk 150 ml vízmentes és gázmentesített acetonitrilben oldott 0,965 g (2 mmól) XI képletű terméket. A készüléket 5 percig nitrogénáramban átöblítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és keverés közben 45 percig átlagos higanygőznyomásü Hanovia lámpával, 500 wattal, és Pyrex üvegszűrővel, besugározzuk. Az oldatot ezután egy lombikba átöntjük, és szobahőmérsékleten előbb az oldószert vákuumban 13 torr nyomáson, majd a képződött acetofenonból álló nagyobb mennyiségű frakciót néhány óra alatt vákuumban, 0,1 torr nyomáson eltávolítjuk. Az üvegszerű 0,645 g (kitermelés 89%) maradék csaknem kizárólag XII kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
