179784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-halogén-3,20-dopxp-1,4-pregnadién- és 4-pregén-származékok előállítására
179784 14 A 11-oxo-csoport 11 ß-hidroxi-csoporttä történő redukcióját már leírtuk. Ha I általános képletű 7a, 9a, 11 ß-trihalogön-vegyületeket és 7a,9a-dihalogén-l 1 ß-hidroxi-vegyületeket állítunk elő, a 9a,llß-dihalogen-szubsztituensek jelen lehetnek a molekulában a 7a-halogénatom bevitele előtt. A 9a, 11 ß-dihalogdn-szubsztituensek azonban bevihetők egy 7a-halogén-9(ll)-dehidro-vegyületbe [különösen egy 7a-halogén-3,20-dioxo-l,4,9(l l)-pregnatriénbe], amelyet egy 7a-halogén-ll ß-hidroxi-3,20-dioxo-vegyületből metánszulfonil-kloriddal és tercier aminnal (például kollidinnel) valamilyen dialkil-amidban (például dimetil-formamidban) kéndioxid jelenlétében végzett dehidratálással állíthatunk elő. A keletkező 7a-halogén- 9(ll)-dehidro-vegyület például klórral valamilyen halogénezett oldószerben (például kloroformban) tercier amin (például piridin) jelenlétében reagálva a megfelelő 7a-halogén-9a, 11 ß-diklor-szärrnazökkä alakul. A következő I—XII. példákban a IV és V általános képletű kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be : A példákban a hőmérséklet mindenütt °C-ban van megadva. # I. példa 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a,21-triol-3,20--dion és 21-észterei A) 16a-MetiI-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a,21-triol-3,20- -dion-21-acetát 22 g száraz hidrogén-kloridot tartalmazó 660 ml dioxánhoz 10 g 16a-metil-l,4-pregnadién-ll ß,17a,21- -triol-3,20-dion-21-acetátot adunk, majd ezt követően 6,55 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont (DDQ), és szobahőmérsékleten 24 órát kevertetjük. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletet 40°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform: etil-acetát (1 :1) elegyben oldjuk, és az oldatot átengedjük egy semleges alumínium-oxiddal töltött oszlopon, majd az oszlopot ugyanilyen oldószereleggyel mossuk. Az eluátumot bepároljuk, és a maradékot metanol-hexán-elegyből átkristályosit va 16a-metil-1,4,6-pregnatrién- 11 ß, 17a21 --triol-3,20-dion-21 -acetátot kapunk. B) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 ß,17a,21-triol-3,20- -dion 1,5 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 ß-,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetát 360 ml metanollal készült oldatához 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a- 21-triol-3,20-diont kapunk. » C) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a,21-triol-3,20- -dion-21-benzoát (1) 0,68 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a,21- -triol-3,20-dionhoz 6,12 ml piridinben 1,36 ml benzoil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten 30 percig kever13 tetjük, majd 550 mi 0,1 n sósavoldatba öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, utána magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-benzoät marad viszsza. (2) A fenti eljárás során a benzoil-kloridot ekvivalens mennyiségű szubsztituált benzoil-kloriddal, például p-toluil-kloriddal, és 3',5^-dimetiI-benzoil-kloriddal helyettesítve a megfelelő 21-(szubsztituált benzoátj-észtert kapjuk, például 16a-meti 1-1,4,6-pregnatrién-11 ß,17a,21- -triol-3,20-dion-21-(p-toluátot),és -21-(3',5'-dimetiI-benzoátot). D) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-l lß,17a,21-triol-3,20- -dion-21-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek (1) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 ß,17a,21-triol-3,20- -dion-21-(trimetil-acetát). 0,4 g 16x-metil-l ,4,6-prcgnatrién-l 1 ß,17a,21-triol-3,20-dionhoz 3 ml piridinben 0°-on cseppenként hozzáadjuk 0,4 ml (trimetil-acetil)-klorid 1 ml piridinnel készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extrák tumokat alaposan mossuk 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß- 17a,21-triol-3,20-dion-21-(trimetil-acetát) marad viszsza. (2) A fenti eljárás során a (trimetil-acetil)-kloridot ekvivalens mennyiségű más szénhidrogén-karbonsav-kloriddal, például propionil-kloriddal, valeril-kloriddal, n-butiril-kloriddal, (ciklopentil-propionil)-kloriddal, (ciklohexil-karbonil)-kloriddal helyettesítve a megfelelő 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-szénhidrogénkarbonsav-észtert, például a -21-propionátot, -21-valerátot, -21-(n-butirátot), -21- -(ciklopentil-propionát)-ot, -21-(ciklohexán-karboxilát)-ot kapjuk. II. példa 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 ß,17a,21-triol-3,20- -dion-17-(rövidszénláncú alkanoát)-ok és 17,21-(alkil-ortoalkanoát)-ok A) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a,21-triol-3,20- - dion- 17-propionát (1) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-l 13,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-(etil-ortopropionát). 1,9 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 ß, 17a,21-triol-3,20-d ionhoz 9,5 ml dimetil-szulfoxidban 3,8 ml etil-ortopropionátot és 0,142 g p-toluolszulfonsav-mono-hidrátot adunk. Szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük, majd 250 ml vízbe öntjük, hozzáadunk 150 ml telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldatot, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 16a-metil-l,4,6-pregna-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
