179784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-halogén-3,20-dopxp-1,4-pregnadién- és 4-pregén-származékok előállítására
zószerként használunk, az oldószer előnyösen valamilyen éter, különösen tetrahidrofurán, és a termék 7a-klór-szteroid. A lítium-klorid vagy lítium-bromid és a szteroid mólaránya előnyösen körülbelül 12:1. Az V általános képletű szteroid fluoraminnal (kívánt esetben lítium-klorid vagy -bromid jelenlétében) végzett reakcióját előnyösen hagyjuk teljesen végbemenni, például amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy kiindulási szteroid már nincs jelen. A terméket azután a reakcióelegy bepárlásával különíthetjük el, és kromatográfiás tisztítás után kaphatjuk a kívánt 7a-halogén-származékot, néha a megfelelő 7-helyzetben szubsztituálatlan-6-dehidro-származékkal keverve (különösen, ha egyedül fluoramin a halogénezőszer). Ilyen keverék úgy választható szét, hogy a 6-dehidro-származékot olyan származékká alakítjuk át, amely könnyen elválasztható kromatográfiásan a 7a-halogén-terméktől, főként valamilyen 6,7-diszubsztituált származékká, például a megfelelő 6 ß,7 ß-diollä ozmium-tetroxiddal dioxánban piridin jelenlétében végzett reakcióval. Az I általános képletű 7a-klór-vegyületek valamilyen V általános képletű szteroidból is előállíthatok N.Njdietil-(l,2,2-triklór-vinil)-aminnal oldószerként valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, és előnyösen mérsékelten alacsony hőmérsékleten, például körülbelül O’-on, és iners atmoszférában, például nitrogénben végzett reakcióval. Az N,N-dietil-(l,2,2-triklór-vinil)-amin és a szteroid mólaránya előnyösen körülbelül 6:1. Az V általános képletű vegyület, amely ezekben az eljárásokban a halogénezőszerrel reagál, 1,2-kettőskötést tartalmaz, így a keletkező 1,4-pregnadiének általában stabilak, könnyebben elkülöníthetők és helyi gyulladásgátló szerekként hatásosabbak, mint a megfelelő 1,2-dihidro-4-pregnének. Az eljáráshoz kiindulási anyagként szükséges V általános képletű szteroidok új vegyületek, és a megfelelő 6p,7p-dihidroxi-származékok ' 6ß,7ß-(alkiI-ortoalkanoát)-észterekké alakításával, a 7-helyzetben gyenge savval végzett hidrolízisével, és utána a kapott 6ß-aciloxi-7 [i-hidroxi-származék előnyösen króm(II)-acetáttal, nátrium-acetát és vizes ecetsav jelenlétében acetonban végzett redukciójával állíthatók elő. « Az előbbiekben leírt két (IV vagy V általános képletű szteroidból kiinduló) fő reakciólépés valamelyikének termékét utána az előbb felsorolt i(—iv) befejező reakciólépések közül egynek vagy többnek vethetjük alá. Hogy szükséges-e vagy nem ilyen befejező lépést végezni, ez gyakorlott szteroídkémíkus előtt rendesen világos; gyakran előnyösebb a megfelelő kémiai változtatásokat a IV vagy V általános képletű szteroid előállítása során elvégezni. A 17- és/vagy 21-helyzetben észtercsoportokat tartalmazó 7a-halogén-3,20-dioxo-1,4-pregnadiének és -4- -pregnének a 17- és/vagy 21-helyzetben szabad hidroxicsoportokat tartalmazó 7a-halogén-3,20-dioxo-l,4-pregnadiénekké és -4-pregnénekké alakíthatók, például savas elszappanosító szerekkel, így erős ásványi savval és előnyösen 70%-os perklórsavval metanolban. A reakcióidő és a savmennyiség változtatásával egy 17,21-di(szénhidrogén-karboxilát) a megfelelő 17-monoészterré vagy 17,21-diollá alakítható. A találmány szerinti vegyületek 7-helyzetben halogénatomot tartalmaznak, így bázikus hidrolizáló szerek általában nem kívánatosak, mivel gyakran nemkívánt mellékreakciókat okozhatnak, így a 7a-halogénatom eliminációját; azonban enyhén bázikus elszappanosítószerek, így vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat metanolban, gyakran hatásosan alkalmazhatók. Egy 21-helyzetben levő észterképző csoport hidrolízisét előnyösen maláta-diasztáz enzim segítségével hajtjuk végre vizes etanolban. A maláta-diasztáz 7a-halogén-3,20-dioxo-pregnadién-17,21-di(szénhidrogén-karboxilát)-okat csak a 21-helyzetben hidrolizál, 17-mono(szénhidrogén-karboxilát)-okat termelve, amelyek kívánt esetben a 21-helyzetben visszaészterezhetők ismert módon valamilyen acilezőszerrel, amely a 17-helyzetben levő acilcsoporttól eltérő, így vegyes 17,21-diacil-származékok keletkeznek. A 17a,21-ortoészterek 17-észterré hidrolizálhatók. Ezt a hidrolízist előnyösen enyhén savas körülmények között végezzük, például valamilyen rövidszénláncú alkánsav (így ecetsav vagy propionsav) vagy valamilyen erős ásványi sav (így sósav vagy kénsav) jelenlétében. Ha 16-helyzetben semmiféle szubsztituens nincs jelen, akkor a hidrolízist előnyösen 4—6 pH közötti tartományban, pufferolt körülmények között végezzük. A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek a 17- helyzetben észtercsoportot tartalmaznak és 17-monovagy 17,21-diészterek, főként 17-propionátok, 17-(n-butirát)-ok és 17-benzoátok. Általában előnyös, ha ezek az észtercsoportok már a IV és V általános képletű kiindulási anyagokban jelen vannak. Néha azonban kedvező, ha ezeket az észtercsoportokat az előbb leírt egyik fő reakciólépés végrehajtása után visszük be. így a 17a,21-diészterek a megfelelő 17a,21-diolok vagy 17a-hidroxi-21-aciloxi-vegyületekből előnyösen egy legfeljebb 9 szénatomos karbonsav és valamilyen észterezőszer együttes alkalmazásával vagy az illető sav valamilyen reakcióképes származékával történő észterezésével állíthatók elő. A szteroid főként egy megfelelő savanhidriddel reagáltatható egy erős sav-katalizátor, p-toluol-szulfonsav, perklórsav vagy egy erősen savas kationcserélő gyanta jelenlétében, vagy trifluor-ecetsavanhidriddel és a megfelelő savval, például egy rövidszénláncú alkánsavval és egy erős sav-katalizátorral. Mielőtt egy 17a-helyzetű hidroxilcsoportot észteresítünk, a llß-helyZetü hidroxilcsoportot védeni kell, például 11 P-(trifluor-acetát)-ként, amely a 17-helyzetben történt észterezés után enyhe bázissal (például híg vizes nátrium-benzoát-oldattal) a 17- és/vagy 21-helyzetben jelenlevő egyéb észtercsoportok hidrolizálása nélkül hidrolizálható. Hasonlóképpen a 17a-helyzetben végzett észterezés egy 11-oxo-vegyületen is történhet, és a II-oxovegyület utána redukálható (az előbb az első fő reakciólépés után leírtak szerint) a megfelelő 11 ß, 17a-diol-17-aciláttá. 17,21-Diészterek előállíthatok a megfelelő 21-hidroxi-17a-monoésztereknek a megfelelő savanhidriddel vagy sav-kloriddal bázikus körülmények között, előnyösen valamilyen szerves tercier bázis, például piridin, kinolin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, p-(dimetil-amino)-piperidin vagy N,N-dimetiI-anilin jelenlétében végzett acilezésével is. A találmány szerinti 17a-monoészterek a megfelelő 17,21-ortoészter vagy 17a,21-diészter hidrolízisével az előbb leírtak szerint állíthatók elő; a 17,21-ortöésztercsoport egy 17a,21-diolnak valamilyen alkil-ortoészterrel történő reagáltatásával vihető be a találmány szerinti valamelyik fő reakciólépés előtt vagy után. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65
