179784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-halogén-3,20-dopxp-1,4-pregnadién- és 4-pregén-származékok előállítására
179784 3 rogénatom, és Z jelentése előnyösen klóratom vagy brómatom. A W és a W és Q együttes jelentésénél említett alkuidén- vagy alkilidén-dioxi-csoport legfeljebb 4 szénatomos csoport, így a metilén-, etilidén-, n-propilidén-, izopropilidén-, n-butilidén- és szek-butilidén-csoport és ezek megfelelő dioxi-származékai. W előnyösen metiléncsoport, vagy hidrogénatom és metilcsoport, különösen hidrogénatom és x-térállású metilcsoport. Y legelőnyösebben oxigénatom vagy hidrogénatom és ß-hidroxilcsoport. A találmány szerinti 1,4-pregnadiének különösen előnyös csoportját alkotják a II általános képletű vegyületek — ebben a képletben Z jelentése klóratom vagy brómatom, W jelentése metiléncsoport, vagy egy hidrogénatom és egy metilcsoport, Y jelentése oxigénatom, vagy egy hidrogénatom és egy ß-hidroxilcsoport, Y és V2 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogén-karbonsav savgyöke. Az 1,2-helyzetben levő szaggatott vonal az I. általános képletben előnyösen 1,2-helyzetű kettős kötést jelent, mivel az 1,4-pregnadíének általában lényegesen stabilabbak és kényelmesebben előállíthatok, mint a 4-pregnének. A találmány szerinti 3,20-dioxo-7a-halogén-4-pregnének előnyös csoportját alkotják azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szaggatott vonal 1,2-helyzetű egyes kötés, X jelentése hidrogénatom, Z jelentése jódatom vagy előnyösen klóratom vagy brómatom, Y jelentése oxigénatom vagy egy hidrogénatom és egy ß-hidroxilcsoport, W jelentése metiléncsoport, vagy egy hidrogénatom és egy metilcsoport vagy két hidrogénatom, G és Q azonosak vagy különbözők és jelentésük hidroxilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogén-karbonsavval acilezett hidroxilcsoport. Az I általános képletben G és Q jelentése különösen az előbbiekben felsorolt aciloxicsoportok valamelyike. A csoport egyik különösen előnyös vegyülete a 7a-klór-4-pregnén-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát. Az I általános képletű 7a-halogén-3,20-dioxo-4-pregnének és -1,4-pregnadiének általában fehér vagy színtelen kristályos anyagok, amelyek vízben oldhatatlanok (észtereik, így a hemiszukcinát kivételével), és oldhatók a legtöbb szerves oldószerben, különösen acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban és dimetil-szulfoxidban, bár korlátozottan oldódnak nem poláros oldószerekben, így dialkiléterekben és alkánokban. A 7a-halogán-l,4-pregnadiéneket előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb (például 0°—5°-ig terjedő) hőmérsékleten tartjuk, ha hosszabb ideig tároljuk, hogy csökkentsük a megfelelő 1,4,6-pregnatriénekké történő bomlást (amelyekből általában előállíthatok). Rövid ideig tartó tárolás során a 7oc-klór-származékok viszonylag stabilak 100°-ig; aé7a-bróm-származékok azonban 55° alatt tárolandók. A 7oc-halogén-3,20-dioxo-4-pregnének előnyösen csökkentett nyomás alá helyezett térben, nyitott edényben és alacsony (például 0—40°-os) hőmérsékleten tárolandók,- 4 hogy a hidrogén-halogenid eltávolításával csökkentsük a megfelelő 4,6-pregnadiénekké történő bomlást (amelyekből általában előállíthatok). Általában az I általános képletű 3,20-dioxo-7a-halo- 5 gén-l,4-pregnadiének, különösen azok, amelyek Q csoportjában V jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, kortikoid hatást mutatnak. Azok, amelyek mind a 9-, mind a 11-hclyzetű szénatomon halogénatomokat vagy a 11-helyzetű szénatomon oxigéntartalmú csoportot és 10 a 9-helyzeíű szénatomon halogénatomot vagy hidrogénatomot tartalmaznak, glukokortikoid hatással rendelkeznck, és gyulladásgátló szerekként különösen értékesek. Előnyös gyulladásgátló szerek, főként helyi alkalmazásra a II általános képletű 3,20-dioxo-7a-halogén-l,4-preg- 15 n;.dién-l7x-,21-dioIok és különösen a -11 ß,17a,21- -triolok és észtereik. Azok az I általános képletű 7a-bróm és 7a-klór-vegvületek, amelyekben G jelentése —OV csoport és Q jelentése —OV csoport, és ezek észter-származékai, fő- 20 ként a 9-helyzetben szubsztituálatlan vegyületek, különösen helyi gyulladásgátló szerekként hasznosak; és főként a 16-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal (előnyösen 16-helyzetű metil- és különösen 16a-helyzetű metil-csoporttal) vagy a 16-helyzetben metiléncsoporttal 25 szubsztituált vegyületek rendelkeznek kiváló helyi gyulladásgátló hatással, amely általában jobb a megfelelő, 7-helyzetben szubsztituálatlan analógok helyi gyulladásgatló hatásánál. így a találmány szerinti különösen értékes vegyületek az olyan II általános képletű 7a-halogén- 30 -3,20-dioxo-l,4-pregnadiének, amelyekben Y hidrogénatomot és ß-törällasü hidroxiesoportot jelent. Azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben Y hidrogénatomot és 3-tcrállású hidroxiesoportot jelent, és V jelentése hidrogénatom, és különösen azok, ame- 35 lsekben V2 is hidrogénatomot jelent, főként az előnyös 17-mono- és 17,21-diészter-származékok előállításában alkalmazott köztitermékekként fontosak. Különösen hasznos helyi gyulladásgátló szerek azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben V és V2 40 legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogén-karbonsavak savgyökeit jelentik; különösen a 17-propionát-, 17-(n-butirát)- és 17-benzoát-származékok, amelyek erős helyi gyulladásgátló hatás mellett gyenge szisztemikus kortikoid hatással rendelkeznek. Felfedeztük, hogy ha a II 45 általános képletű vegyületeket helyileg vagy szisztemikusan alkalmazzuk, akkor a vegyületek helyi gyulladásgátló hatása sokkal inkább függ a 17-helyzetben levő észtercsoport jellegétől, mint a 21-helyzetben levő észtercsoportétól; és különösen egy II általános képletű 50 17-propionát-21-észtcr helyi gyulladásgátló hatása független nagymértékben a 21-helyzetű észtercsoport jellegétől. A II általános képletű 16a-metil- 17-mono- és -17,21-diacil-származékok a legértékesebbek, mivel ezek helyi hatásossága nagyban felülmúlja a megfelelő 7- 55 helyzetben szubsztituálatlan vegyületekét. A II általános képletű előnyös 3,20-dioxo-7a-halogén- 1,4-pregnadiének, különösen a 16a-metil-származékok kiemelkedő helyi hatásosságát állatokon végzett farmakológiái vizsgálatokkal bizonyíthatjuk. így például, ha 60 egereken helyileg a krotonolajjal előidézett fül-ödéma vizsgálat egy változatával vizsgáljuk [G. Tonelli et al., Endocrinology 77, 625—634 (1965)], a 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 ß-,17a-21-triol-3,20-dion-17- -benzoát-21-acetát a betamethason-dipropionát (9a- 65 - fluor-16 ß-met i ï -1,4-pregnadién-11 ß,17a,21-triol-3,20-2
