179784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-halogén-3,20-dopxp-1,4-pregnadién- és 4-pregén-származékok előállítására
5 179784 6-dion-17,21-dipropionáí) helyi hatásának körülbelül kétszeresét, de szisztemikus hatásának csak egy részét mutatja. Továbbá, ha egereken a bőrsorvadás-vizsgálat egy változata szerint [E. G. Weirich and J. Longauer, Rés. Exp. Med. 163, 229 (1974)] vizsgáljuk, ez a találmányunk szerinti 7a-bróm-vegyület lényegesen gyengébb bőrsorvasztó hatást mutat, mint a betamethason-dipropionát. Ezenfelül a 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll ß, 17ot-21-triol-3,20-díon-17-benzoát-21-acetátnál a helyi és szisztemikus hatások nagymértékű elkülönülése látható, hí patkányba helyileg injektáljuk, és nagyon gyenge glukokortikoid hatású, ha szájon át adjuk be egereknek és patkányoknak. Hasonlóképpen, ha állatokon az előbbiekben leírt vizsgálatok szerint vizsgáljuk, más II ált dános képletű 7a-halogén-l,4-pregnadiének, például a 7oc-klór- és 7a-bróm-16oc-metil-l,4-pregnadién-ll ß,17a-21-triol-3,20- -dion-17,21-dipropionát, helyi alkalmazást követően gyenge szisztemikus hatásokkal kísért erős helyi gyulladásgátló hatást mutat és gyenge bőrsorvadást, valamint gyenge parenterális és orális glukokortikoid hatást. Előnyös 11 általános képletű vegyületek az alábbiak: a 7a-klór- és 7a-brórn-16a-metil-l,4-pregnadién-ll ß- 17a,21 -trio!-3,20-dion-17-propionát-21 -a.cetát, -21 -propionát, -21-(n-buíirát), -21-izobutirát és -21-valerát; a 7a-klór- és 7a-bróm-16a-m3til-l,4-pregnadién-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-17-(n-butiräi)-21-acetät, -21- -propionát és -21-(n-butirát); a 7a-fluor-, 7a-klór- és 7a-bróm-16a-meíil-l,4-pregnadién-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát, -21-propionát, -21-(n-butirát) és -21-benzoát. Főként a 7a-klór- és 7a-bróm-16a-meíil-l,4-pregnadién-11 [3,17a,21-trio!-3,20-dion-17,21-dipropionát és a 7a-bróm-16a-metil-l,4-prcgnadién-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát különösen értékes, mivel helyi alkalmazását követően gyenge szisztemikus hatásokkal kísért erős helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és gyenge bőrsorvasztó hatással valamint parenterális és orális glukokortikoid hatással. Egyéb értékes II általános képletű vegyületek a következők : 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metii-l,4-pregnadién-llß- 17a,21 -triol-3,20-dion- 17-valerát-21 -acetát ; 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 (3, 17a,21-triol-3,20-dion-17-izobutirát-21-acetát; 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll ß- 17a,21-triol-3,20-dion és -21-acetátjuk, -21-benzoátjuk, -21-pivalátjuk, -17-propionátjuk és -17-valerátjuk; ezen 16a-metil-származékok 16ß-metil-epimerjei, így a 7a-klór- és 7a-bröm-16ß-metil-l,4-pregnadi0n-llß- 17a,21-triol-3,20-dion-21-acetát, -17,21-dipropionát, -17-propionát-21-(n-butirát), -17-propionát-21-acetát és -17-benzoát-21-acetát ; a 16-metilén-származékok, így a 7a-klór-16-metilén-1,4-pregnadién-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát. A találmány szerinti I általános képletű 7a-halogén-3,20-dioxo-l,4-pregnadiénekhez tartoznak még a következők : II általános képletű vegyületek 9a-halogénszármazékai, különösen 9a-fluor- és 9a-klór-származékaik ; I általános képletű 9a,ll ß-halogön-pregnadiönek, így a 7a,9a,11 ß-triklör-l,4-pregnadi0n-17a,21-diol-3,20--dion-21-acetát és főként a 7a,9a,ll ß-triklor-16a-metil-1,4-pregnadién- 17a,21 -diol-3,20-dion-17,21 -dipropionát; 2.1-halogén-21-dezoxi-pregnadiének, így a 7a,21diklór-16a- és -16ß-metil-l,4-pregnadien-ll ß,17a-diol-3,20-dion-17-propionát és a 7a,21-diklór-l,4-pregnadién-11 ß,17a-diol-3,20-dion-17-propionät és 7a-bróm-ar alógja; 21-dezoxi-prcgnadiének, így a 7a-klór- és 7a-bróm-1,4-pregnadién-11 ß, 17a-diol-3,20-dion- 17-propionát és a 7a-klór-, 7a-bróm- és 7a-jód-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion és 17-acetátja és 17-propionátja; 16a,17a-(rövidszénláncú alkilidén-dioxi)-vegyületek, különösen a 7a-bróm-16a,17a-(izopropilidén-dioxi)-l,4- -piegnadién-11 ß,21-diol-3,20-dion-21-acctat ; 7a-fluor- és 7a-jód-származékok, így a 7a,9a-difluor-l(ia-metil-l,4-pregnadién-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-2':-acetát és 17-benzoátja, a 7a-fluor-l,4-pregnadién-1 ß,17a,21-trioi-3,20-dion-21-acetät és 17-n-butirátja és 17-benzoátja és 16a-metil-származékaik, a 7a-jód-1 (ia-metil-1,4-pregnadién-11 ß, 17a, 21 -triol-3,20-dion, 21-acetátja és 17,21-dipropionátja, 16ß-meiil-epimereik és összes 9a-fluor-származékaik. A találmány másik előnyös csoportját képezik az I általános képletű 11-oxo-származékok, amelyek gyulladásgátló hatással rendelkeznek, de inkább köztitermékként használatosak a megfelelő 11 ß-hidroxi-szürmazekeknak az alább tárgyalt eljárások szerint történő előállításánál. Különösen értékes 11-oxo-származékok azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése oxigénatom. Előnyös pregnének az alábbiak : a 7a-k!ór-16a-metil-4-pregnén-ll ß,17a,21-triol-3,20- -dion-17-propionát-21-acetát, -21-propionát, -21-(n-butirát), -21-izobutirát és -21-valerát; és a 7a-bróm-16a-meíi!-4-pregnén-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionát-21-acetát, -21-propionát, -21-(n-butirát) és -21- -izobutirát ; a 7a-klór és 7a-bróm-16a-metil-4-pregnén-ll ß,17a- 2í-triol-3,20-dion-17-(n-butirát)-21-acetát, -21-propionút és -21-(n-butirát); a 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metiI-4-pregnén-ll ß,17a- 2 ! -triol-3,20-dion-17-benzoát-21 -acetát, -21-propionát, -2 l-(n-butirát) és -21-benzoát. Egyéb I általános képletű 4-pregnén-vegyületek : a 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-4-pregnén-ll ß, l7a,21-triol-3,20-dion, -17-valerát-21-acetátjaik, -17- -izobutirát-21-acetátjaik, -21-acetátjaik, -21-benzoátjaik, -21-pivalátjaik, -17-propionátjaik és 17-valerátjaik; 16ß-metil epimereik, így a 7a-klór- és 7a-bröm-16ß-metil-4-pregnén-l 1 ß, 17 a, 2 l-triol-3,20-dion-21-acetát, -17,21-dipropinát, -17-propionát-21-(n-butirát), -17- -propionáí-21-acetát és -17-benzoát-21-acetát; 16-metilén-származékok, így a 7a-klór-16-metilén-4- -pregnén-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionät; a fent említett 16-helyzetben szubsztituált származékok 16-helyzetben szubsztituálatlan analógjai, például a 7x-klór-4-pregnén-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát. Az I általános képletű 7a-halogén-3,20-dioxo-4-pregnének szintén helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és így használhatók kortikoszteroidra-reagáló bőrbetegségek, így kontakt és allergiás dermatitis és psorias:s kezelésében. Helyileg alkalmazhatók bármilyen szo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
