179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
17 179782 18 19. példa transz-4-Metoxi-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolin-nátriumsó A 4. példa szerint előállított 2,5 g terméket 25 ml vízben oldjuk, és 0,84 g nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatjuk. Az oldatot fagyasztva szárítva, transz-4- -metoxi-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolin nátriumsót kapunk. Hasonlóképpen, ha ebben az eljárásban a 8. példa szerint előállított cisz-vegyületet alkalmazzuk, akkor cisz-4- -metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-oxo-propil)-L-prolin-nátriumsót kapunk. 20. példa l-(L-3-Merkapto-2-etil-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-D-prolin a) transz-l-[L-(3-Acetiltio)-2-etil-l-oxo-propil]-4- -metoxi-D-prolin Az 1. példa szerint eljárva, de az a) szakaszban használt transz-4-hidroxi-L-prolin helyett transz-4-hidroxi-D-prolint használva, transz-4-metoxi-D-prolint kapunk. Az így kapott vegyületet a 3. példa szerint L-(3- -acetiltio)-2-etil-propionilkloriddal reagál tat va, transz-l-[L-(3-acetiltio)-2-etil-l-oxo-propil]-4-metoxi-D-prolint kapunk. b) l-(L-3-Merkapto-2-eíiI-l-oxo-propil)-transz-4--metoxi-D-prolin A transz-1 -[L-(3-acetiltio)-2-etil-1 -oxo-propil]-4-metoxi-D-prolint a 4. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizálva, l-(L-3-merkapto-2-etil-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-D-prolint kapunk. 21. példa cisz-4-(4-Fluor-fenoxí)-l -(D-3-merkapto-2-metiI-1 --oxo-propil)-L-prolin a) cisz-4-(4-Fluor-fenoxi)-L-prolin 8.4 g (0,024 mól) N-benziloxikarbonil-transz-4-hidroxi-L-prolin-benzilészter [Baer és munkatársai, Can. J. Biochem. and Phys. 37, 583 (1959)] 4,0 g (0,036 mól) 4-fluor-fenol és 9,27 g (0,036 mól) trifenilfoszfin 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához egy óra alatt hozzácsepegtetjük 6,2 g (0,036 mól) dietilazo-dikarboxilát 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a maradékhoz 100 ml dietilétert adunk. A trifenilfoszfinből és dietil-azodikarboxilátból álló csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Kovasavgél oszlopon való kromatografálással 70% N-benziloxikarbonil-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolin-benzilészteit tartalmazó 8,1 g súlyú keveréket különítünk el. 7.5 g benzilésztert tartalmazó keverék oldatát egy atmoszféra hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 0,8 g 10% palládiumot tartalmazó szén jelenlétében hidrogénezzük. A reakció folyamán fehér csapadék keletkezik. A hidrogénfelvétel megszűnte után a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szürőlepényt 125—125 ml forró metanollal háromszor mossuk. A metanolos szüredéket szárazra párolva, 3,2 g cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolint kapunk. Olvadáspontja 235—236°. b) l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-cisz-4-(4- fluor-fenoxi)-L-prolin 2,25 g (0,01 mól) cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolin 125 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,0 g (0,01 mól) trietilamint és 2 g (0,011 mól) D-3-(acetíltio)-2-metiI-propíonilkloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot vízben szuszpendáljuk, dietilétert rétegezünk rá, és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes réteget dietiléterrel ismételten extraháljuk, a dietiléteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, mire 3,9 g maradékot kapunk. Ezt a terméket 250 ml kovasavgélen dietiléterrel kromatografálva, a kívánt terméket tartalmazó frakciót kapunk. Az oszlopot metanollal mossuk, és a metanolos mosófolyadékot rövid kovasavgél oszlopon újra kromatografálva, további terméket nyerünk ki. Ezt az eljárást mégegyszer megismételve, összesen 1,2 g tiszta l-[D-3- -(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolint kapunk. c) cisz-4-(4-Fluor-fenoxi)-1 -D-3-merkapto-2-metil-1 - -oxo-propil)-L-prolin 1,2 g l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propiI]-cisz-4-(4- -fluor-fenoxi)-L-prolint 25 ml metanolban oldunk, és argon atmoszférában 5 ml tömény ammóniával 40 percig reagáltatjuk. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékhoz etilacetátot adunk. A vizes réteget 10%-os sósavval megsavanyítjuk, majd a rétegeket elválasztva, a savas réteget etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves kivonatokból az illékony részeket vízzel kétszer kihajtjuk, nátriumkloriddal kétszer telítjük, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva szilárd hab alakjában 1,1 g cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolint kapunk. Vékonyrétegkromatografálással vizsgálva, a termék Rfértéke 0,30, ultraibolya fényben vizsgálva [SH reagenssel (sárga folt) és vanilinnal (sárga folt)] [a]“ = — 80° (c= 1%, kloroformban). 22. példa l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-cisz-4-fenoxi-L-prolin a) cisz-4-Fenoxi-L-prolin A 21. példa a) szakasza szerint eljárva, de 4-fluor-fenol helyett egyenértéknyi mennyiségben fenolt használva, cisz-4-fenoxi-L-proIint kapunk. b) l-[3-(Acetiltio)-l-oxo-propil]-cisz-4-fenoxi-L-prolin A cisz-4-fenoxi-L-prolint 3-acetiltio-propionilklorid oldattal nátriumkarbonát jelenlétében az 1. példa szerint reagáltatva, l-[3-(acetiltio)-l-oxo-propil]-cisz-4- -fenoxi-L-prolint kapunk. 5 10 15 20 25 30 15 40 45 50 55 60 65 9
