179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
19 179782 20 c) 1 -(3-Merkapto-1 -oxo-propi l)-cisz-4-fenoxi-L-prolin Az l-[3-(acetiltio)-l-oxo-propil]-cisz-4-fenoxi-L-prolint a 2. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizálva, 1 -(3-merkapto-1 -oxo-propi l)-cisz-4-fenoxi-L-prolint kapunk. 23. példa cisz-4-(4-KIór-fenoxi)-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolin A 21. példa szerint eljárva, de az a) szakaszban 4- -fluor-fenol helyett egyenértéknyi mennyiségben 4-kIór-fenolt használva, a cím szerinti vegyiiletet kapjuk. 24. példa cisz-4-(4-FIuor-feniltio)-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolin A 21. példa szerint eljárva, de az a) szakaszban a 4- -fluor-fenolt egyenértéknyi mennyiségű 4-fluor-fenil-merkaptánnal helyettesítve, a cím szerinti vegyiiletet kapjuk. 25. példa l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-feniltio-L-prolin a) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-prolin-metilészter 0,85 g (0,037 mól) fémnátriumot 40 ml vízmentes etanolban feloldunk, és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 3,7 ml (0,036 mól) tiofenolt, majd 7,5 g (0,017 mól) N-benziloxikarboniI-transz-4-toziloxi-L-prolin-metilésztert [J. Amer. Chem. Soc., 79, 191 (1957)]. Ez az utóbbi vegyület fokozatosan oldódik, de ezután gyorsan szilárd termék válik'ki. A reakciókeveréket 4 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az etanol nagyrészét forgó desztillálón eltávolítjuk, és a nagyrészt szilárd maradékot 120 ml diklórmetánnal és 60 ml vízzel keverjük. A rétegeket elválasztjuk (az emulzió szétválásának elősegítésére kevés metanolt adunk hozzá), és a vizes fázist további 60—60 ml diklórmetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 100 ml telített nátriumklorid oldattal mosva, magnéziumszulfáton szárítva és az oldószert ledesztillálva, halványsárga sűrűnfolyó olajként 6,5 g (100%) N-benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-prolin-metilésztert kapunk. b) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-prolin Az a) szakaszban kapott 6,5 g (0,017 mól) metilésztert 55 ml metanolban oldjuk, az oldathoz — 1 és +4° közötti hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 13 ml (0,026 mól) 2 n nátriumhidroxid-oldatot, egy óra hoszszat 0°-on keverjük, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószer felét forgó desztillálón eltávolítjuk, a hűtött oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, 60 ml dietiléterrel mossuk (a mosófolyadékot kiöntjük), 70 ml etilacetátot rétegezünk rá, keverjük, hűtjük, és 4,8 ml 1 : 1 hígítású vizes sósavval megsavanyítjuk. A rétegek elválasztása után a vizes fázist további 40—40 ml etilacetáttal háromszor extrahálva, az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, 5,9 g világossárga olajat kapunk. Ezt az olajat 30 ml etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk 1,9 g ciklohexilamin 3 ml etanollal készült oldatát, és dietiléterrel 330 ml-re hígítjuk. Beoltás hatására kristályos ciklohexilaminsó válik ki. 16 óra hosszat tartó hűtés után a termék súlya 5,3 g; olvadáspontja 148—151° (135°-on zsugorodik). Ezt a terméket egy előző lépésben kapott 1,5 g ugyanilyen termékkel egyesítve, 200 ml forró acetonitrilben keverve és hűtve, 6,3 g színtelen ciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 152—155° (137°-on zsugorodik). [*]„= —24° (c=l%, etanolban). Ezt a ciklohexilaminsót 25 ml etilacetátban szuszpendáljuk, keverjük, és 25 ml n sósavval reagáltatjuk. Amikor a reakciókeverék két víztiszta réteggé különül el, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist további 25—25 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítva és az oldószert ledesztillálva, csaknem színtelen, nagyon viszkózus szirupként 5,0 g (65%) N-benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-prolint kapunk. c) cisz-4-Feniltio-L-prolin-hidrobromid 4,9 g (0,014 mól) N-benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-prolint 25 ml hidrogénbromid 30—32%-os ecetsavas oldatával mágneses keverővei ellátott, lazán bedugott lombikban egy óra hosszat reagáltatunk. A narancssárga oldatot 250 ml dietiléterrel hígítjuk, és a beoltás, dörzsölés és hűtés hatására sűrű olajként kiváló termék lassan kristályossá válik. Miután a reakciókeveréket egy óra hosszat jeges vízfürdőben kevertük, a terméket nitrogénatmoszférában szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, és friss dietiléterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót mintegy 16 óra hosszat hűtve és szűréssel újra elválasztva, színtelen szilárd termék alakjában 3,2 g (77%) cisz-4-feniltio-L-prolin-hidrobromidot kapunk. Olvadáspontja 106—109° (99°-on zsugorodik). [«]“= = —3° (c= 1%, metanolban). d) l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-cisz-4- -feniltio-L-prolin Az 1. példa d) szakasza szerint eljárva, 3,0 g (0,0094 mól) cisz-4-feniltio-L-prolin-hidrobromidot 2,0 g (0,011 mól) D-3-acetiltio-2-metil-propionilkloriddal 25 ml vízben reagáltatunk (a pH értékének 8,0 és 8,4 között való tartására körülbelül 15 ml, 20%-os nátriumkarbonát oldatot használunk). A halványsárga sűrűnfolyó olajként kapott 3,8 g terméket 30 ml etilacetátban 1,8 g diciklohexilaminnal reagáltatva 2,9 g diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 184—188° (180°-on zsugorodik). 15 ml acetonitrillel eldörzsölve, 2,4 g színtelen, tiszta termék keletkezik. Olvadáspontja 184— 186° (180°-on zsugorodik). [oc]d = —75° (c=l%, etanolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
