179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
5 179782 6 a megfelelő aminok, például az araiki laminok, például a dibenzilamin, N,N-dibenziletiIéndiamin; kevés szénatomos alkilaminok, például metilamin, terc-butilamin; prokain; a kevés szénatomos alkilpiperidinek, például N-etilpiperidin; a cikloalkilaminok, például ciklohexilamin, diciklohexilamin, 1-adamantánamin; benzatin; vagy az aminosavakból, például argininöől, lizinből stb. eredő sók. A fiziológiailag elfogadható sókat, például a nátrium- és káliumsókat gyógyászati célokra előnyösen lehet hasznosítani. Ezek a sók, és más — nem szükségszerűen fiziológiailag elfogadható sók — a termék elkülönítésére vagy tisztítására használhatók, amint ezt a diciklohexilaminsó és a ciklohexilaminsó esetében a példákban szemléltetjük. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a vegyület sav alakját a kívánt bázisos iont szolgáltató bázis egyenértéknyi mennyiségével olyan közegben reagáltatjuk, amelyből a só kiválik, vagy vizes közegben való reagáltatás után az oldatot liofilizáljuk. A sóból a savat szokásos semlegesítési módszerrel, például káliumhidrogénszulfáttal, sósavval stb. reagáltatva nyerjük ki. A találmány szerinti vegyületek gátolják a angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin Il-vé, és ezért a magas vérnyomás csökkentésére vagy megszüntetésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek a renin -► -►angiotenzinogén -»-angiotenzin I-»angiotenzin II folyamatot úgy gátolják, hogy az angiotenzint átalakító enzim működését akadályozzák, és a magas vérnyomást okozó angiotenzin IT keletkezését csökkentik vagy megszüntetik. így tehát egy vagy több I általános képletű vegyületnek vagy fiziológiailag elfogadható sójának hatásos mennyiségben való beadása a magas vérnyomást csökkenti vagy megszünteti. Amint S. L. Engel, R. T. Schaeffer, M. H. Waugh és B. Rubin módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 143, 483 (1973)] szerint végzett állatkísérletek eredményei mutatták, a találmány szerinti vegyületek testsúlykilogrammonként és naponként 0,1—100 mg, előnyösen 1—50 mg-nyi mennyiségének egyetlen adagja vagy előnyösen 2—4 részre elosztott napi adagja alkalmas a vérnyomás csökkentésére. A vegyületet előnyösen perorálisan adjuk be, de parenterálisan, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoncális beadás is alkalmazható. A találmány szerinti vegyületeket a vérnyomás csökkentésére úgy alkalmazhatjuk, hogy perorális beadáshoz gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, kapszulákká vagy elixírekké, vagy parenterális beadáshoz steril oldatokká vagy szuszpenziókká dolgozzuk fel. Az I általános képletű vegyületnek vagy több ilyen vegyület keverékének vagy fiziológiailag elfogadható sójának 10—500 mg-nyi mennyiségét fiziológiailag elfogadható tabletta-alapanyag, vivőanyag, oldószer, kötőanyag, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszer stb. hozzákeverésével az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint egységnyi adagokká alakítjuk. Ezekben a keverékekben vagy készítményekben annyi hatóanyag van, hogy a jelzett mennyiségi határok közötti hatásos adagot kapjuk. A tablettákba, kapszulákba és más hasonló készítményekbe belefoglalható segédanyagok a következők lehetnek: kötőanyag, például tragantmézga, arabmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin; tabletta-alapanyag, például dikalciumfoszfát vagy mikrokristályos cellulóz; szétesést elősegítő szer, például kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav stb.; csúsztatószer, például magnéziumsztearát ; édesítőszer, például szacharóz, tejcukor vagy szacharin; ízesítőszer, például mentaolaj, gaultériaolaj vagy cseresznyeíz. Ha egységnyi adagot kapszulázunk, akkor a fent felsorolt anyagokon kívül folyékony vivőanyagot, például növényi olajat is tartalmazhat. Bevonatként vagy az egységnyi adag fizikai alakjának kialakítására sokféle anyag használható. A tablettákat például sellakkal vagy cukorral vagy mindkettővel lehet bevonni. A szirup vagy elixir hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- és propilparabént, színezőanyagot és ízesítőszert, például cseresznye- vagy narancsízesítőt tartalmazhat. Injekció céljára alkalmas steril készítményeket az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot oldószerben, például injekcióhoz alkalmas vízben vagy természetes növényi olajban, például szezámolajban, kókuszolajban, földimogyoróolajban, gyapotmagolajban stb. oldjuk, vagy szuszpendáljuk. Az I általános képletű vegyületek vérnyomást csökkentő hatását az angiotenzint átalakító enzimre kifejtett gátlás alapján határoztuk meg Cushman és Cheung [Biochem. Pharmacol. 20, 1637 (1971)] módszere szerint. A következő táblázatban megadott I50 (pg/ml-ben) az az adag, amely az angiotenzint átalakító enzim hatékonyságát 50%-ban gátolja. Az adatok mindig az R3= =hidrogénatomot tartalmazó vegyületre vonatkoznak. Példa száma I50 (ug/ml) 2. 0,028 4. 0,007 6. 0,013 8. 0,0007 11. 0,012 21. 0,008 25. 0,009 27. 1,0 30. 0,011 31. 0,009 32. 0,006 33. 0,006 34. 0,001 35. 0,35 36. 0,012 A következő példák a találmány szerinti eljárást részleteiben ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa l-(3-Acetiltio-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolin a) N-Acetil-transz-4-hidroxi-L-prolin 26,2 g (0,2 mól) transz-4-hidroxi-L-prolin 400 ml ecetsavval készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 26 ml ecetsavanhidridet. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat tartó keverés alatt a szilárd anyag fokozatosan feloldódik. Az oldatot 2 literes lombikba visszük át, és 45°-os vízfürdőben levő forgó desztillálóban az oldószert eltávolítjuk. A kapott 57,5 g szirupsűrűségű maradékhoz 100 ml dietilétert adva, kristályos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
