179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
7 179782 szilárd anyag válik ki. Éjjelen át való hűtés után a szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, hideg dietiléterrel mossuk, és exszikkátorban szárítjuk. A kapott 35,7 g terméket porítva, 100 ml dietiléterben szuszpendálva, hűtve és szűréssel elválasztva, 33,8 g (98%) N-acetil-transz-4- -hidroxi-L-prolint kapunk. Olvadáspontja 128—131°. Ennek a terméknek 0,5 g-ját 5 ml acetonitrilből átkristályositva, 0,45 g színtelen szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 130—132°. [a]^=—92° (c=l%, etanolban). b) N-Acetil-transz-4-metoxi-L-propolin-metilészter 30.0 g (0,17 mól) N-acetil-transz-4-hidroxi-L-prolin és 130 g ezüstoxid keverékét mozsárban porítjuk, majd 300 ml acetont tartalmazó literes lombikba helyezzük. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben részletekben 130 ml metiljodidot adunk, úgy, hogy a hideg vízfürdőben hűtött lombikban a hőmérséklet 40° alatt maradjon, majd 7 óra hosszat tartó keverés után éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk, és a szüredéket forgó desztillálóban bepároljuk. A kapott 38,3 g szirupsűrűségű maradékot 350 ml acetonban újra feloldva, 130 g ezüstoxiddal és 130 ml metiljodiddal újra reagáltatva, 41 g terméket kapunk. Ezt a maradékot desztillálva, 32,2 g desztillátumot kapunk. Forráspontja 0,3 Torr nyomáson 130—140°. A terméket 30 ml ciklohexánnal eldörzsölve és hűtve, csaknem színtelen termékként 31,4 g N-acetil-transz-4- -metoxi-L-prolin-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 71—15°. 31 mletilacetátból átkristályosítva, 25,1 g (66%) színtelen szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 76— 11°. [<x]d =—83° (c=l%, etanolban). c) transz-4-Metoxi-L-prolin 27.0 g (0,085 mól) kristályos báriumhidroxid, 525 ml vízzel készült, körülbelül 3,3 n oldatához keverés közben hozzáadunk 11,0 g (0,05 mól) N-acetil-transz-4-metoxi-L-prolin-metilésztert. A keletkezett oldatot 18—20°-on 3 óra hosszat keverjük, hűtjük, és hozzáadjuk 8,8 g tömény kénsav 20 ml vízzel készült oldatát. A savas szuszpenziót éjjelen át állni hagyjuk, majd vastag Celite rétegen átszűrve, tejszerű szüredéket kapunk. A szüredéket forgó desztillálóban nagyvákuum szivattyú használatával 50°-on bepárolva, 121 g tejszerű maradékot kapunk. Ehhez a maradékhoz hozzáadjuk 19,0 g tömény kénsav 75 ml vízzel készült oldatát, majd keverés és viszszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. A reakciókeverékhez 30°-ra való hűtése után részletekben 48 g kristályos báriumhidroxidot adunk, majd pH-értékét híg kénsavval 6,0-ról 4,0-ra állítjuk be, és éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket vastag Celite-rétegen átszűrve, a tejszerű szüredéket a fentiek szerint bepárolva, 50 g színtelen száraz maradékot kapunk. Ezt a maradékot 200 ml forró kloroformmal eldörzsöljük, és a báriumszulfát eltávolítására Celite-ágyon szűrjük át. A kissé zavaros szüredéket forgó desztillálóban bepárolva, 17,7 g kocsonyás terméket kapunk ; ezt 100 ml dietiléterben szuszpendálva, és szűréssel elválasztva, 7,5 g (94%), csaknem színtelen szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 185—190°. (bomlik). Ezt az anyagot 30 ml meleg acetonitrilben szuszpendálva, hűtve és szűréssel elválasztva, színtelen szilárd termékként 4,0 g (50%) transz-4-metoxi-L-prolint kapunk. Olvadáspontja 209— 211° (bomlik). [«]d = —75° (c=l%, etanolban). d) 1 -(3-Acetiltio-1 -oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolin 3,5 g (0,024 mól) transz-4-metoxi-L-prolin 50 ml vízzel készült oldatához keverés és 5°-on való hűtés közben hozzáadunk 3 g nátriumkarbonátot. A reakciókeverékhez ezután 10 perc alatt hozzáadjuk 4,0 g (0,024 mól) 3-acetiltio-propionilklorid 5 ml dietiléterrel készült oldatát, és hogy a pH-t közben körülbelül 8,0 értéken tartsuk, további 3 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket jeges vízfürdőben további egy óra hosszat keverjük, 25 ml vizet, majd 5 ml tömény sósav 25 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, mire széndioxidfejlődés következik be. Az erősen savas oldatot nátriumkloriddal telítjük, és 50—50 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, színtelen szirupként 6,0 g (90%) 1 -(3-acetiltio-1 -oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolint kapunk. Ezt a savat 25 ml etilacetátban oldjuk; 4,7 g diciklohexilamin hozzáadására az oldat gyorsan megszilárdul. További 15 ml etilacetátot adva hozzá, és az oldatot vízfürdőn eldörzsölve, majd hűtve és szűréssel elválasztva, 8,7 g diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 170—172°. 60 ml acetonitrilből átkristályosítva, 8,3 g (75%) színtelen szilárd termék válik ki. Olvadáspontja 171—173°. —35° (c=l%, etanolban), A diciklohexilaminsót úgy alakítjuk l-(3-acetíltio-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolinná, hogy 8,0 g kapott terméket jeges vízfürdőben hűtött 60 ml etilacetátban szuszpendálunk, és részletekben hozzáadunk 60 ml, 10%-os káliumhidrogénszulfát oldatot. A víztiszta rétegeket egymástól elválasztva, a vizes réteget 60—60 ml etilacetáttal kétszer extrahálva, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, 4,6 g (80%) színtelen szirupot kapunk. 2. példa l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolin Az 1. példa szerint előállított 4,6 g (0,017 mól) l-(3- -acetiltio-1 -oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolinhoz hozzáadjuk 9 ml tömény ammónia 22 ml vízzel készült, hideg oldatát. A bázis mintegy 30 perc alatt feloldódik, és a keletkezett oldatot argon atmoszférában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot hűtjük, 25 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, és az etilacetátos kivonatot kiöntjük. A vizes réteghez 25 ml etilacetátot adunk, majd 17 ml 1 ; 1 arányú vizes sósavval megsavanyítjuk, rázzuk, elválasztjuk, és a vizes fázist 25 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűrve és a szüredéket forgó desztillálóban bepárolva, színtelen szirup alakjában 2,3 g (59%) l-(3-merkapto-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolint kapunk. [aj?= = — 60° (c= 1%, etanolban). Rf-értéke=0,49 (metanolban kovasavgélen, nitroprusszid reagenssel előhíva). A vizes fázisnak nátriumkloriddal való telítésével és kétszer 25 ml etilacetáttal való extrahálásával további 1,1 g terméket nyerünk ki. A nátriumsót úgy állítjuk elő, hogy a szirupszerű terméket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal reagáltatjuk, és fagyasztva szárítjuk. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
