179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
27 179782 28 ter éterrel hígítjuk, 1,5 óra hosszat hűtjük, majd szűrve 20,1 gadamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja239— 242 °C. A terméket 1 ; 1 arányú kloroform és metanol elegyben feloldjuk, majd éterrel hígítva 15,3 g cisz-4-[(4- -klór-fenil)-tio]-1 -(D- 3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolin-1-adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 240—241°; [<x]d = —55,4° (c=0,5, metanolban). A fenti sóból 0,5 g-nyi (0,98 mmól) mennyiséget vizes sósavval és etilacetáttal kezelve a megfelelő szabad savat kapjuk; [afê= —38,1° (c=l, vízmentes etanolban). Az adamantán-aminsót a 31. példában leírt módon L-argininnel reagáltatva 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk; [a]D=44,3° (c=l, vízben). 33. példa cisz-l-(D-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-4-[(4-me-til-fenil)-tio]-L-prolin-L-argininsó Az előző példákban ismertetett módon, megfelelő kiindulási anyagokból cisz-l-[D-3-(benzoil-tio)-2-metil-l-oxo-propi!]-4-[(4-metil-fenil)-tio]-L-prolin-metilésztert állítunk elő. Kovasavgélen metilén-klorid és etilacetát elegyével tisztított mintájának [a]“ értéke —70,8° (c=l, kloroformban). 13.0 g (28,4 mmól) metilészter 40 ml metanol és 130 ml tetrahidro furán elegyével készüli jéghideg oldatát folyamatosan nitrogéngázzal öblítjük, miközben 10 perc alatt 59,6 ml vizes n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük. Ezután 250 ml vízzel hígítjuk, 2 ízben 200—200 ml éterrel kirázzuk. A vizes réteget nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük, tömény sósavval 1— 2 pH-értékre savanyítjuk és 3 ízben 200—200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot 200 ml vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 10,6 g színtelen olajat kapunk, amely vékonyrétegkromatografálás szerint lényegében egynemű. A terméket éterrel feloldjuk és 4,72 g (31,2 mmól) 1-adamantán-amin 200 ml metanollal készült oldatával reagáltatjuk. A csapadékképződés gyors, az oldatot körülbelül 700 ml-re éterrel hígítjuk és a sót elkülönítjük. Forró metanol és éter elegyével eldörzsölve 12,4 g adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 237—240 °C. Ezt a sót átkristályosítjuk kloroform és metanol 1 : 1 arányú elegyéből, amit éterrel hígítunk. Tíz perc múlva szobahőmérsékleten a szilárd anyagot elkülönítve és szárítva 8,2 g adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja 240—-241 °C (bomlik); [oc]d=—58,0° (c=0,5, metanolban). A sóból egy kisebb mintát vizes sósavval és etilacetáttal kezelve cisz-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-4-[(4-metil-fenil)-tio]-L-prolint kapunk olaj alakjában; Md=—45,1° (c=l, vízmentes etanolban). 17.1 ml vizes n sósav, 30 ml víz és 50 ml etilacetát elegyéhez részletekben 7,0 g (14,3 mmól) fenti adamantán-aminsót adunk. A hozzáadás alatt az oldatot jeges fürdőn hűtjük és nitrogéngáz alatt tartjuk. A só feloldódása után a rétegeket szétválasztjuk és az etilacetátos réteget egyesítjük a vizes réteg extrahálásával kapott két 50 mlnyi kivonattal. Az egyesített etilacetátos kivonatokat híg sósavval, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva a szabad savat kapjuk. A savat feloldjuk 40 ml etilacetát és 10 ml éter elegyében, és 2,37 g (13,6 mmól) L-arginin 50 ml vízzel készült oldatával összerázzuk. A vizes réteget 50 ml éterben mossuk, majd liofilizálva a cím szerinti L-argininsót kapjuk: [afê=— 45,2° (c=l, vízben). 34. példa cisz-1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-4-[(-metoxi-fenil)-tio]-L-prolin-L-argininsó Az előző példákban ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból cisz-l-[D-3-(benzoil-tio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-L-prolin-metilésztert állítunk elő; 66,9° (c=l, kloroformban). 20.1 g (42,4 mmól) metilészter 70 ml metanollal és 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük és 10 perc alatt hozzáadunk 89 ml vizes n nátriumhidroxid oldatot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5.5 óra hosszat keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá és 3 ízben 300—300 ml éterrel kirázzuk. A vizes oldatot jeges fürdőn nitrogéngáz alatt hűtjük és tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk, majd 3 ízben 500—500 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat 400 ml vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 14,8 g nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot éterben feloldjuk és 6,34 g (42 mmól) 1-adamantán-amin metanolos oldatával reagáltatjuk. Az elegyet körülbelül 1 liter éterrel hígítjuk, 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrve 17,8 g adamantánaminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 235—-236 °C. Ezt a sót feloldjuk enyhe melegítés közben 1 : 1 arányú kloroform és metanol elegyben, majd éterrel hígítjuk. Az átkristályosítási műveletet 2 ízben megismételve 12,2 g cisz-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-L-prolin-l-adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 237—239 °C; [«]□ = —52,8° (c=0,5, metanolban). Ebből a sóból vizes sósavval és etilacetáttal kezelve állítjuk elő a megfelelő szabad savat; [ot]o = — 36,8° (c=l, vízmentes etanolban). 27.2 ml n vizes sósav, 45 ml víz és 75 ml etilacetát erőteljesen kevert elegyéhez részletekben hozzáadunk 11.5 g (22,7 mmól) 1-adamantán-aminsót. Az oldatot jeges hűtés közben nitrogéngáz alatt tartjuk. A szilárd anyag feloldódása után a vizes réteget 2 ízben 75—75 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük és 50 ml vizes 0,5 n sósavval, 50 ml vízzel és végül nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 8,2 g szabad savat kapunk. A savat 75 ml etilacetát és 20 ml éter elegyében feloldjuk és 3,76 g (21,6 mmól) L-arginin 10 ml vízzel készült oldatával összerázzuk. A vizes réteget 75 ml éterrel kirázzuk, majd éjszakán át liofilizálva 11,2 g cím szerinti L-argininsót kapunk; [k]d = —46,0° (c=l, vízben). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
