179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
29 179782 30 cisz-l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-4-(fenil-t io)-L-prolin-etilészter 3,9 g (0,012 mól) l-(D-3-merkapto-2-mctil-l-oxo-propil)-cisz-4-fenü-tio-L-prolin 40 ml etanollal készült oldatához keverés közben nitrogéngáz alatt 0,3 ml tömény kénsavat adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 24 óra múlva további 0,3 ml tömény kénsavat adunk hozzá és 3 nap múlva vékonyrétegkromatografálással ellenőrizzük a reakció befejeződését. Az etanol nagy részét rotációs bepárlón eltávolítjuk és az olajos maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk, összekeverjük, hűtjük és argongáz alatt 25 ml 5%-os nátríum-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist 15 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 2 ízben 5—5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot éterben felvesszük és ismételten, részben 0,2 Hgmm vákuumban bepárolva 3,8 g cím szerinti etilésztert kapunk közel színtelen sűrűnfolyó olaj alakjában; [ix]d = — 49° (c=l, etanolban). 35. példa 36. példa cisz-l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxopropil)-3-fenoxi-D,L-prolin a) 3-Fenoxi-l ,2-dehidroprolin-terc-butilészter 9,25 g (50 mmól) 1,2-dehidroprolin-terc-butilésztert 70 ml toluolban 8,9 g (50 mmól) N-bróm-szukcinimiddel vissza folyatás közben melegítünk, miközben egy óra hosszat napfénylámpával 6 cm távolságból megvilágítjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a szukcinimidet kiszűrjük és a szüredéket szárazra bepároljuk. A maradékot 80 °C-on desztillálva 3,5 g nyers 3-bróm-l,2-dehidroprolin-terc-butilésztert kapunk. A kapott nyers 3-bróm-l,2-dehidroprolin-terc-butilészter és 3,9 g (13 mmól) tallium-fenoxid keverékét 30 ml vízmentes dimetilformátnidban argonatmoszféra alatt 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel hígítva a talliumbromidot leválasztjuk és kiszűrjük. A szüredéket bepárolva olajat kapunk, amelyet desztillálással tisztítunk. 0,005 Torr nyomáson és 80 °C-on 2 óra múlva 1,48 g 3-fenoxi-l,2-dehidroprolin-terc-butilésztert kapunk, ezt az edényben tároljuk. b) cisz-3-Fenoxi-D,L-prolin 1,48 g 3-fenoxi-l,2-dehidroprolin-terc-butilészter, 5 ml n nátriumhidroxid és 20 ml 80%-os vizes dioxán elegyét 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 25 ml vízben feloldjuk, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat 168 mg nátrium-bórhidriddelreagáltatjuk. Azelegyet 2n sósavval 6 pH-értékre savanyítjuk, majd 16 óra hosszat 0 °C-on tartva körülbelül 25 mg transz-3-fenoxi-D,L-prolint tartalmazó kristályos csapadékot kapunk. A csapadékot kiszűrjük és a szüredéket Dowex 50 W x 8 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül és nammónium-hidroxid oldattal eluáljuk. Az ultraibolya színkép alapján aktívnak bizonyult frakciókat egyesítjük és bepárolva 616 mg cisz-3-fenoxi-D,L-prolint kapunk. c) cisz-l-[D-3-(Acetil-tio)-2-metil-l-oxo-propi!]-3- -fenoxi-D,L-prolin 616 mg cisz-3-fenoxi-D,L-prolint 20 ml vízben szuszpendálunk és 5 °C-on szilárd nátrium-karbonáttal pH- értékét 8,0-ra állítjuk. Hozzáadjuk 550 mg (2,5 mmól) D-3-acetil-tio-2-metil-propanoil-klorid 1 ml éterrel készült oldatát és a reakcióelegy pH-értékét 7,3 és 8,2 között tartjuk nátrium-karbonát hozzáadásával 1,5 óra hosszat. Az elegyet 2 ízben 20 -20 ml etílacetáttal mossuk, 10%-os sósavval 2 pH-értékre savanyítjuk és 3 ízben 50—50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 810 mg olajat kapunk. Az olajat 300 ml kovasavgélen 10—20% ecetsavat tartalmazó toluollal kromatografálva 530 mg cím szerinti vegyületet kapunk. d) cisz-1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-3- -fenoxi-D,L-prolin 530 mg cisz-l-[D-3-(acetil-tio)-2-metil-l-oxo-propilJ-3-fenoxi-D,L-prolint feloldunk tömény ammónium-hidroxid és víz 50 : 50 arányú elegyében (gázmentesítve argon 15 perces átvezetésével) argonatmoszféra alatt és szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A kissé zavaros oldatot tömény sósavval 6,5 pH-értékre savanyítjuk — kissé melegszik — majd 2 ízben 25—25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Ezután a pH-értékét 1-re állítjuk és az oldatot ismét 3 ízben 50—50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 410 mg üvegszerű anyagot kapunk. Kloroformmal eldörzsölve kristályosodik. Etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva 261 mg cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja 134—155°. 37. példa Egyenként 100 mg l-(D-3-merkapto-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolin-nátriumsót tartalmazó 1000 tablettát a következő alkotórészekből állítunk elő: l-(3-merkapto-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L--prolin-nátríumsó 100 g kukorccakeményítő 50 g zselatin 7,5 g Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g magnéziumsztearát 2,5 g Az l-(D-3-merkapto-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolinsót és a kukoricakeményítőt a zselatin vizes oldatával elkeverjük, majd szárítjuk, és finom porrá őröljük. A granulátumhoz hozzákeverjük az Avicelt, majd a magnéziumsztearátot. A tömeget tablettákká sajtolva, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 tablettát kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
