179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
3 179782 4 A fenti vegyületek közül legelőnyösebbek azok, amelyek képletében X oxigénatomot; Rí metil- vagy etil-, különösen metilcsoportot ; R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, különösen metilcsoportot; R3 hidrogénatomot jelent ; az —XR| általános képletű csoport a prolingyűrű 4- helyzetében van, és az —XR, általános kcpletű csoport elsősorban cisz-konfigurációjú. Az I általános képletű étereket és tioétereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű prolinétert vagy -tioétert — ebben a képletben X, R és Rj a fenti jelentésűek — egy III általános képletű savval vagy reakcióképes származékával — ebben a képletben R3 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent — reagáltatunk. így az I általános képlet keretébe tartozó IV általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R, Rj, R3, R2 és X a fenti jelentésűek. Ezt a reakciót kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid stb. jelenlétében hajtjuk végre, vagy a savat vegyes anhidriddé, szimmetrikus anhidriddé, savhalogeniddé, reakcióképes észterré alakítva aktiváljuk, vagy Woodward K reagenst, N-etoxikarbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint stb. használunk. Az acilezés módszereinek részletes áttekintésére lásd Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) XV. kötet, II. rész, 1. és következő oldalak (1974). Előnyösen a III általános képletű sav halogenidjét, különösen savkloridját reagálta tjük a II általános képletű savval. A IV általános képletű vegyületek észterét (azaz ha R alkilcsoportot jelent) szabad savvá (azaz ha R hidrogénatomot jelent) szokásos módszerekkel alakíthatjuk. Ha például R terc-butilcsoportot jelent, akkor trifluorecetsawal és anizollal reagáltatva a szabad savat kapjuk. A IV általános képletű vegyületet előnyösen kristályosítással különíthetjük el és tisztíthatjuk, például diciklohexilaminsóvá alakítjuk, majd a sót valamely sav, például káliumhidrogénszulfát vizes oldatával reagáltatva, a szabad savat kapjuk. Az Rj alkanoil- vagy benzoilcsoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületet szokásos hidrolízissel vagy ammonolízissel olyan I általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében R3 hidrogénatomot jelent. Azokat az I általános képletű észtereket, amelyek képletében R kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, karbonsav-vegyüietekből, azaz az R-ként hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből szokásos észterezési eljárásokkal állíthatjuk elő, például diazoalkánnal, így diazometánnal vagy l-alkil-3-p-tolil-triazinnal, így l-n-butil-3-p-toliltriazinnal stb. észterezzük. A kiindulási II általános képletű prolin-származékokat különféle módszerekkel állíthatjuk elő. Például az V általános képletű hidroxi- vagy merkapto-prolint acilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel, acetilkloriddal, propionsavanhidriddel, vajsavanhidriddel, klórhangya - sav-benzilészterrel stb. a nitrogénatomot védve acilezzük. Ezután az Rj csoportot úgy visszük be, hogy az V általános képletű vegyület védett nitrogénatomot tartalmazó alakját R(—hal általános képletű halogeniddel — a képletben hal halogénatomot, előnyösen jódatomot jelent — ezüstoxid, nátriumhidrid, nátriumhidroxid stb. jelenlétében reagáltatjuk ; így a VI általános képletű közbülső vegyület keletkezik. Ezt a közbülső vegyületet bázissal, például báriumhidroxiddal, nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal stb. alkalikusan hidrolizálva, előbb a szabad savat (—COOH), majd ásványi savval, például kénsavval hidrolizálva, a II általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk. A II. általános képletű vegyületek előállítására szol- 5 gáló másik módszerben a védett nitrogénatomot tartalmazó VTI általános képletű toziloxi-prolinésztert, előnyösen metilésztert a VIII általános képletű nátriumsóval reagáltatjuk, és így a IX általános képletű közbenső vegyület keletkezik. A VII általános képletben Ts IC' p-toluol-szulfonil csoportot jelent, és a nitrogénatomot előnyösen benziloxikarbonilcsoporttal vagy más általánosan használt acilezőcsoporttal védjük. Ha ebben a reakcióban a tozilátcsoport cisz-konfigurációjú, akkor az —XRj általános képletű csoport transz-konfigurálí ciójú, és ha a tozilcsoport transz-konfigurációjú, akkor az —XRt általános képletű csoport cisz-konfigurációjú lesz. A IX általános képletű közbenső vegyületből ezután az alkilésztercsoportot eltávolítjuk, majd hidrogénbromiddal reagáltatva, a II általános képletű prolin- 20 vegyület hidrobromidsóját állítjuk elő, és ezt azután a III általános képletű savval, előnyösen savkloriddal reagáltatjuk. Azokat a II általános képletű kiindulási prolin-vegyületeket, amelyek képletében X kénatomot jelent, és az 25 —XR1 általános képletű csoport a prolingyűrű 3-helyzetébcn van, úgy is előállíthatjuk, hogy egy X általános képletű 1,2-dehidroprolinésztert, előnyösen a terc-butilésztert acilezőszerrel, például klórhangyasav-benzilészterrel, acetilkloriddal stb. reagáltatjuk, és a kapott 30 XI általános képletű, 4,5-dehidrovegyületet ezután egy Rj—SH általános képletű merkaptánnal reagáltatva, a XII általános képletű vegyületet állítjuk elő; ebben az —S—Rj képletű szubsztituens transz-konfigurációjú. Ezután a nitrogénatomot védő csoport és az alkilcso- 3; port eltávolítása után a kívánt kiindulási vegyületet kapjuk. Azokat a II általános képletű kiindulási prolinvegyületeket, amelyek képletében R, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy az V ál- 4(i talános képletű, védett nitrogénatomot tartalmazó benzilésztert trifenilfoszfin és dietilazodikarboxilát jelenlétében Bittner és munkatársai módszere (Chemistry and Industry 1975 (március 15.), 281. oldal] szerint R,OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk. A nitrogén- 4; atomot védő csoportot és a benzilésztercsoportot eltávolítva, a II általános képletű kiindulási vegyület keletkezik. A kiindulási és közbülső vegyületek előállítását a következő közlemények ismertetik: 4 046 889, 4 105 776 és 50 4 154 935 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, Neuberger, J. Chem. Soc. 1945, 429— 432. old.; Patchett és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 79, 185—192 (1957); Baer és munkatársai, Can. J. Biochem. and Phys. 37, 583—587 (1959); Sheehan és 55 munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 85, 3863—3865 (1963); Magerlein, J. Med. Chem., 10, 1161—1163 (1967). A közleményekben leírt módszereket a találmány szerinti eljárásban használható vegyületek előállítására és a vegyületek sztereokémiái átalakítására általános mód- 60 szerekként, lehet használni. A találmány szerinti vegyületek számos szervetlen vagy szerves bázissal bázikus sókat alkotnak. Az ilyen bázisokból eredő sóképző-ion lehet fémion, például alumínium-, alkálifém-, így nátrium- vagy káliumion, 65 alkáliföldfém-, így kalcium- vagy magnéziumion; vagy 2
