179744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"-amino-oleandomicin-származékok előállítására
származnak, szerkezetük a 8-helyzetben eltérő. Az (I) és (IV) általános képletű természetes anyagban ez árszerkezet a (VIII) képletnek megfejelő epoxid-gyűrűr" A (II) és (V) általános képletű vegyületek a 8-helyzetben egy adott sztereókéin iájú metilcsoportot tartalmaznak, szerkezetük a (IX) részképletnek megfelelő. A (II) és (V) általános képjetű módosított oleandomicinek elnevezésére használt nomenklatúra: 8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicin. ; Azokat a (III) és (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek a 8-helyzetben ciklopropilgyűrűt tartalmaznak, 8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-oleíjndomicineknek nevezik, részképletük a (X) részképlef. Az antibakteriális hatású;4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicin-származékokat a találmány értelmében 11,2'-dialkanoil- vagy 2'-aIkanoi(pleandomicinből kiindulva állítjuk elő a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet szerint. j Ugyanez a reakciósorozqt használható a (IIA) és (IIIA) általános képletű vegÿületek (VA) és (VIA) általános képletű vegyületekké történő átalakítására, ahol a képletekben R és Ac a fentiekben megadott jelentésű. Ezeket az eljárásokat a csatolt rajz szerinti B) és C) reakcióegyenlet szemlélteti. Ezeknek a reakciósorozatoknak az első reakciója a 4"-hidroxilcsoport szelektív oxidációja. A találmány szerinti eljárás egyedülállónak tekinthető, minthogy az oxidáció a 4"-helyzetben megy végbe és a 11-helyzet gyakorlatilag változatlan marad, ha R hidrogénatomot jelent. A 2'-helyzetben levő alkanoilcsoport eltávolítását, szolvolízissel végezzük, ekkor a 2'-alkanoiI-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-származékot éjszakán át feleslegben levő metanollal keverjük szobahőmérsékleten. A metanol eltávolítása és a maradék ezt követő tisztítása után olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R, hidrogénatomot és X oxigénatomot jelent. Az (I), (II) vagy (III) általános képletű ketonok (X oxigénatomot jelent) 11-hclyzetben (R hidrogénatomot jelent) és 2'-he!yzetben (Rt hidrogénatomot jelent) levő hidroxilcsoportjait oly módon acilezhetjük, hogy az említett vegyületeket jégfürdőben két mól piridinnel és feleslegben levő alkánkarbonsavanhidriddel kezeljük. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy a lehűtött alkánkarbonsavanhidridhez hozzáadjuk a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet, majd beadagoljuk a piridint. Az adagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hidrolizáljuk, majd a terméket ezt követően etilacetáttal extraháljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a feleslegben levő alkánkarbonsavanhidrid oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ismert módon tisztítjuk. Amint a fentiekben már említettük, azok az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X oxigénatomot jelent és R és Rj a fentiekben megadott jelentésű, értékes kiindulási anyagok, amelyekből az antibakteriális hatású 4"-amino-származékokat állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárással. Ezen a csoporton belül értékes kiindulási anyag az 11,2'-diacetil-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin, 11 -acet il-4 "-dczoxi-4 ”-oxo-oleandomicin, 4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin, 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin, ll,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4"-dezoxi-4’^-o^g-oléandomicin. rf-acetjl-8*a-dezoxi-8,8a-dihjdro-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin, 8,8a-dczoxi-8,8a-dihidro-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin, , 2'-acetil-8,8a-dczoxi-8,8a-dihidro-4"-dezpxi-4"-pxo-oleandomicin, 11,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8^-metilén-4"-dezpxi-4'-oxo-oleandomicin, ; ll-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-mefilén-4"-dezoxi-4"-pxo-oleandomicin, 8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-d£zoxi-4"-oxo-oleándomicin és 2'-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metjlén-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin. ; A 4"-dezoxi-4"-amino-Qleandomicin-származékok előállítására számos szintetikus utat használhatunk. Az első út esetében a 4"-dezoxi-4"-oxo-származékot először oximmá vagy oxim-sZármazékká alakítjuk (X =N—OH, =N -OCH, vagy =N—OCCH3 csoportot ' " II O jelent), majd az oximot vagy oxim-származékot (IV) (R2 és R3 hidrogénatomot jelent), (V) vagy (VI) általános képletű aminná redukáljuk. A ketonok (X oxigénatomot jelent) oximjait oly módon állítjuk elő, hogy az említett ketçnokat metanol-víz eleggyel készített oldatban szobahőmérsékleten hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk. A gyakorlatban előnyös, ha a hidroxilamint feleslegben alkalmazzuk, háromszoros felesleg alkalmazásának esetén jó kitermeléssel kapjuk a kívánt terméket. Ha a reakciót szobahőmérsékleten végezzük és a hidroxilamint feleslegben használjuk, a kívánt oxim-származékot 1—2 órás reagáltatás után kapjuk. A terméket oly módon különítjük el, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd 9,5 pH- értékre meglúgosítjuk, és valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel, így etilacetáttal extraháljuk. Ha hidroxilamin-hidroklorid helyett O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazunk, a reakció során az O-metiloxim-származékot kapjuk. Ha O-metil-hidroxilamint használunk, előnyös, ha a reakcióidő 6—12 óra. A terméket ugyanolyan módon különítjük el, mint az oxim-származékot. Az O-acetiloxim-vegyületek előállítását (X =N—OCCHj csoportot jelent) úgy végezzük, hogy a O megfelelő oximot acetilezzük. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy mól oximot egy mól ecetsavanhidriddel reagáltatunk egy mól piridin jelenlétében. Ha az anhidridet és a piridint feleslegben alkalmazzuk, ez elősegíti a reakció teljessé válását, az előnyös felesleg 2—3- szoros. A reakciót a legelőnyösebben protonmentes szénhidrogén oldószerben, így benzolban vagy toluolban valósítjuk meg szobahőmérsékleten, éjszakán át végézve a reagáltatást. A reakció befejeződése után vizet adunk a reakcióelegyhez, és elválasztjuk a terméket tartalmazó szénhidrogénes bázist. Az O-acetil-származékokat előállíthatjuk oly módon is, hogy a ketont ugyanolyan reakciókörülmények között, amelyeket az oxim-származékok előállításakor alkalmazunk, O-acetil-hidroxilamin-hidrokloriddal kezeljük. A 4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicin-származékok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
