179744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"-amino-oleandomicin-származékok előállítására
179744 előállítására használható előnyös oximok és oximszármazékok az alábbiak: ll,2'-diacetil-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-oxim, 1 l-acctil-4"-dezoxi-4"-oxo-olcandomicin-oxim, ll,2'-diacetM-4''-dezoxí-4"-oxo-oleandomicin-0-acetiloxim, ll-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-0-acetiloxim, 11,2'-diacetiI-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4’'-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-oxim, 1 l-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4”-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-oxim, ll,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4"-dezoxi-4”-oxo-oleandomicin-O-acetiloxim, 1 l-acetiI-8,8a-dezoxi-8,8i-dihidro-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-O-acetiloxim, 1 l,2'-diacctil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-oxim, ll-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metiién-4"-dezoxi-4"-oxo-oleandomicin-oxim, 11,2'-diacetil-8,8a-dezoxí-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4''-oxo-oleandomicin-O-acetiloxim és 1 l-acctil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4"-oxo-olcandomicin-O-acetiloxim. A keton-származékok (X =N—OH, =N—OCH3 vagy =N—OCCH3 csoportot jelent) redukcióját kata-O litikus hidrogénezéssel végezzük, oly módon, hogy az oxim vagy oxim-származék valamely rövidszénláncú alkanollal, így izopropanollal végzett oldatát és Raneynikkel, aktív szénre felvitt 10% palládium vagy platinaoxid katalizátort éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk hidrogén atmoszférában 3,5 att kezdeti nyomáson. Ezután a kimerült katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletből eltávolkjuk az oldószert, így a kívánt, antibakterialis hatású (TV), (V) vagy (VI) általános képletű 4"-dezoxi-4"-amino-származékot kapjuk. Ha i redukció oldószereként metanolt alkalmazunk, végbemegy a 2'-alkanoilcsoport szolvolízise. Annak érdekében, hogy elkerüljük ennek a csoportnak az eltávolítását, oldószerként előnyösen izopropanolt használunk. Egy másik előnyös út az (I), (II) és (III) általános képletű ketonok (X oxigénatomot jelent) (IV), (V) és (VI) általános képletű primer aminokká történő átalakítására abban áll, hogy az említett ketonokat valamely rövidszénláncú alkánkarbonsav ammóniumsójávai kondenzáljuk, majd az in situ keletkezett imint ezt követően redukáljuk. A rövidszénláncú alkánkarbonsavak aramóniumsóin kívül egyéb ammóniumsókat is alkalmazhatunk, így például szervetlen savak ammóniumsóit. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy az (I), (II) vagy (III) általános képletű keton (X oxigénatomot jelent) valamely rövidszénláncú alkanollal, így metanollal készített oldatát valamely alkánkarbonsav, így ecetsav ammóniumsójávai kezeljük, majd a lehűlt reakcióelegyet nátriumcianobórhidrid redukálószerrel kezeljük. A reakció szobahőmérsékleten néhány óra alatt lejátszódik, ezután a terméket hidrolizáljuk, majd a végterméket elkülönítjük. Bár egy mól ketonhoz egy mól ammóniumalkanoátra van szükség, előnyös, ha felesleget alkalmazunk, annak érdekében, hogy biztosítsuk az imin gyors képződését. Tízszeres felesleget alkalmazhatunk anélkül, hogy a végtermék minőségét rontanánk. 5 Egy mól ketonra számítva előnyösen körülbelül két mól nátriumcianobórhidrid redukálőszert alkalmaztak. A redukció ideje szobahőmérsékleten 2—3 óra. Amint a fentiekben már említettük, metanol az elő- 5 nyös oldószer, az előnyös ammóniumalkanoát pedig-az ammóniumacetát. Oldószerként izopropanolt is alkalmazhatunk, ez különösen akkor kívánatos, ha el kell kerülni a 2'-a!kanoi!csoport szolvolízisét. A kívánt 4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicin-szárma- 10 zékok bármilyen nem bázisos mellékterméícéktőrVagy kiindulási anyagtól történő elválasztásakor kihasználjuk a végtermék bázikus természetet? Ennek megfelelően a termék vizes oldatát fokozatosan növekvő pH mellett extraháljuk, így a semleges vagy nem bázisos anyagokat Î5 alacsonyabb pH-értékeken és' à 'termékèf korülbefûT 9-es pH-értéken extraháljuk. Az extraháló oldószereket, az etilacetátot vagy dietilétert vizes nátriümklorid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. - ■ 20 Szükség esetén a terméket s.zílíkagel oszlopon végzett kromatografálással ismert, módon tovább tisztíthatjuk. A fentiekben említett reduktív aminálást a nátriumcianobórhidrid helyei! egyéb redukálószerekkélri§ inégvalósíthntjuk. így alkalmazhatunk bizonyos nemesfém 2.5 katalizátorokat, így aktív szénre felvitt palládiumot hidrogénnel vagy valamely ammóniumalkanoátot, ily módon az (I), (II) és (III) általános képlefu’végyületek (amelyekben X oxigénatomot jelent) (IV), (V), illetve (VI) általános képletű vegyületekké alakíthatók. 30 A gyakorlatban általában úgy járunk el, hogy a megfelelő keton valamely rövidszénláncú -aíkanőllal, így metanollal vagy izopropanollal készített oldatát valamely ammóniumalkanoáttal, így ammóniumacetátial és 10% palládiumot tartalmazó aktív szénnel kezeljük, és 35 a keletkező szuszpenziót körülbelül 25-—50 °C hőmérsékleten hidrogén atmoszférában addig rázzuk, amíg az elméleti mennyiségű hidrogén nem abszorbeálódik. A reagensek arányát tekintve előnyös, ha az ammóniumalkanoátot tízszeres feleslegben alkalmazzuk, hogy -10 a reakció megfelelő idő alatt teljéssé váljon. A katalizátor mennyisége a kiindulási anyagként alkalmazott keton súlyára számítva 10 és 50% között lehet. A hidrogén kezdeti nyomása nem kritikus, a reakcióidő megrövidítése szempontjából előnyös, ha a nyomás 1 att és 45 3,5 att közötti. A fentiekben említett paraméterek alkalmazásakor a reakcióidő 2 és 6 óra közötti. A reduktív aminálás befejeződésekor a kirfterült katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A termék tisztítását a fentiekben említett módon végez- 30 zük, redukálószerként nátriumcianobórhidridet alkalmazunk. Az olyan (IV) általános képletű, antibakteriális hatású vegyületeket, amelyekben R2 hidrogénatomot és R3 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent, kényelmesen elő- 35 állíthatjuk az (I) általános képletű ketonok (amelyekben X oxigénatomot jelent) és a megfelelő R3NH2 általános képletű amin reakciójával, redukálószerként nátriumcianobórhidridet használva. Annak érdekében, hogy a pH-t körülbelül 6 és 7 között tartsuk, az aminnal ekvif)0 valens, moláris mennyiségű alkánkarbonsavat, így ecetsavat alkalmazunk. Eljárhatunk úgy is, hogy az alkánkarbonsav helyett megfelelő mennyiségű sósavgázt használunk. A reagensek aránya, a reakció ideje és hőmérséklete <í5 és a reduktív antinálás során kapott reakcióelegy feldol6 3
