179734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos, új N2-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil)-szulfonil L-arginin-amidok előállítására
9 Elemzési eredmény a C23H31N707S képlet alapján: 179734 10 C H N számított (%): 50,26 5,69 17,84 talált (%): 50,0 5,50 17,49 E) l-[Nz-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszuIfonil)-L-arginiI]-4-metil-2-piperidin-karbonsav előállítása 50 ml etanolban oldunk 3,00 g l-[N°-nitro-N2-(3- -metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-meti!-2-piperidin-karbonsavat, majd hozzáadunk 0,5 g csontszenes palládiumot és az elegyet 10 kg/cm2 hidrogénnyomáson 100 °C hőmérsékleten 8 órán át rázzuk. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk az etanolos oldatból, a maradékot bepároljuk és amorf szilárd termékként 2,5 g (kitermelés: 90%) 1-[N2-(3-metil-l,2,3,4-letra!+lro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk. IR (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm'1. NMR (100 MHz; CD3OD): S-érték: 6,5 (triplet, 1H), 7,1 (düblet, 1H), 7,4 (düblet, 1H). Elemzési eredmény a C23H36N6OsS képlet alapján: C H N számított C/o)-54,31 7,13 16,52 talált (%): 54,01 6,98 16,61 2. példa Etil-(2R,4R)-4-metil-2-piperidin-karboxilát előállítása 1. Etil-4-mctil-2-piperidin-karboxilát transz- és cisz-módosulatának frakcionálása Vákuumban desztillálva frakcionáljuk az etil-4-metil-2-piperidin-karboxilát transz- és cisz-módosulatát. Transz-módosulat — Fp.: 83—85 °C/7 Hgmm; Cisz-módosulat — Fp.: 107—108 °C/5 Hgmm. 2. Transz-módosulat optikai felbontása Racém etil-4-metil-2-piperídin-karboxilátot (transz-módosulat) hidrolizálunk feleslegben vett koncentrált sósavval 4 órán át forralva, s így 4-metil-2-piperídin-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk. Az aminosav-hidrogén-klorid sómeritesítését a szokásos módon ioncserélő műgyantán történő (Daiaion SK—112, H+ forma; Mitsubishi Chemical Industries Ltd. cég) kromatografálással végezzük, így racém 4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk. 2900 ml 95%-os forró etil-alkoholban a kapott racém aminosavból 143,2 grammot feloldunk, hozzáadunk 150 g L-borkősavat, majd lehűtjük és a lehűléskor kiváló sót (145,9 g) kiszűrjük az oldatból A nyers kristályokat 1000 ml 90%-os etil-alkoholból átkristályosítjuk, így (2R, 4R)-4-metil-2-piperidin-karbonsav-L-borkősavat kapunk; op.: 183,9— 185,0 °C; [a]“ =+4,4 (c=10; H20). Elemzési eredmény a CnH|9NOg képlet alapján: C H N számított C/o)'-45,05 6,53 4,77 talált (%) : 45,12 6,48 4,70 A mo: r.ula afcszó&h. konfigurációját a kristály röntgensugaras analízisével 'Gitározzuk meg, a kristály a molekula H ? horkiKav i : 1 arányú komplexe. A terméket vizes sztt- -pen. I > íc-'májában töltött és vízzel mosott 2000 ml Daiaion SK— 112 ioncserélő műgyanta oszlopon k jniatcsgrafálj- ^ és 3%-os ammónium-hidroxid oldattal eluáljuk. A>: "luálí frakciót szárazra pároljuk, így 63,0 g (2R, 4P 4-metil-2-piperidino-karbonsavat kapunk kristályos pe.r alakjában. A terméket vizes etilalkoholból átkristályosítva a megfelelő aminosavat, azaz (2R, 4R)-4-meti!-2-piperidin-karbonsavat kapunk; op.: 275,0—277,8 °C; [a]J®=-I8,0 (c=10; 2 n HCI). Elemzési eredmény a C7H,3N02 képlet alapján: C H N számított C/o): 58,72 9,15 9,78 talált C/o): 58,80 9,09 9,71 3. Etil-(2R,4R)-4-metil-2-piperidin-karboxilát előállítása 690 ml tiszta etil-alkoholban 51,6 g (2R,4R)-4-metii. -2-píperidin-karbonsavat szuszpendálunk és keverés k özben, 30 °C hőmérsékleten 128,6 g tionil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át, majd visszafolyató hűtő alatt forralva további 1 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 500 ml benzolban feloldjuk, 100 ml 5%-os kálium-karbonáttal és 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A benzol elpárologtatása után a maradékot vákuumban desztilláljuk és 57,4 g eti1-(2R,4R)-4-metil-2-píperidin-karboxilátot kapunk. Fp.: 83—85 °C/7 Hgmm, [*!d=-24,0 (c=5; etü-alkohol). Elsmzési eredmény a C,,H17N02 képlet alapján: C H N számított (%): 63,13 10,00 8,18 talált (%): 63,20 9,96 8,12. 4) Eti!-(2R,4R>-l-[NG-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonü)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát előállítása 450 ml tetrahidrofuránban 28,3 g NG-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-argínint keveréssel oldunk és —T0 °C hőmérséklete;! egymás után hozzáadunk 9,0 g trictil-amint és 12,2 g izobutil-klór-formiátot. E hőmérsékleten további 10 perc után hozzáadunk 15,2 g etil-(2R.,4R)-4-metil-2-piperidin-karboxilátot és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 400 ml etil-acetálbar oldjuk, egymást követően 200 ml vízzel, 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml 10%-os citromsavoldattal és 200 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk majd bepároijuk, így 31,3 g (kitermelés: 74,5%) ctil-+R,iR)l-fNG-nitro-N2-(terc-butoxi-karboni!)-L-arginiI]-4-metiI-2-piperídin-karboxi/átot kapunk szirup formájában. IR (KBr): 3300, 1730, 1680 cm1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
