179734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos, új N2-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil)-szulfonil L-arginin-amidok előállítására
11 179734 12 B) Etil-(2R,4R)-l-[NG-nitro-L-arginil]-4-metil-2- -piperidin-karboxilát-hidrogén-klorid előállítása 50 ml etil-acetátban keveréssel feloldunk 30 g etil-(2R,4R)-l-[NG-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxiIátot, majd 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 80 ml 10% száraz hidrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátot. Az oldatot 3 órán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 200 ml száraz etil-étert, így viszkózus olajos termék válik ki. A kivált csapadékot szűrjük, száraz etil-éterrel mossuk, így amorf szilárd alakban etil-(2R,4R)-l-[NG-nitro-L-arginil]-4-metil-2- -piperidin-karboxilát-hidrogén-kloridot kapunk. C) Etil-(2R,4R)-l-rNG-nitro-N2-(3-metiI-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát előállítása 200 ml kloroformban 25 g etil-(2R,4R)-l-[NG-nitro-L-arginiI)-4-metil-2-piperidin-karboxi!át-hidrogén-kloridot keveréssel oldunk, majd 5 °C hőmérsékleten egymás után hozzáadunk 18,5 g trietil-amint és 14,7 g 3- -metil-8-kinolinszulfonil-kloridot és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldatot 50 ml vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban szuszpendált 50 g szilikagélen kromatografáljuk, kloroformmal mossuk és 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciót bepároljuk, így 32,5 g (kitermelés: 92,1%) etil-(2R,4R)-l-[NG-nitro-N2-)3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2- -piperidin-karboxilátot kapunk amorf szilárd alakban. ÍR (KBr): 3250, 1725, 1640 cm-1. D) (2R,4R)-l-[NG-nitro-N2-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-kar bonsav előállítása 100 ml etanol és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében feloldunk 30 g etil-(2R,4R)-l-[NG-nitro-N2-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután az oldatot 1 n sósavval semlegesítjük, majd 70 ml-re dúsítjuk. Az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be, az oldatot ezután előbb 100 ml etil-acetáttal, majd 100 ml kloroformmal mossuk és 1 n sósavval savanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük és 20 ml vízzel mossuk, így 27 g (kitermelés: 95%) (2R,4R)-l-[NG-nitro-N2-(3- -metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-meti1-2-piperidin-karbonsavat kapunk. Op.: 211—213 °C. IR (KBr): 3280, 1720, 1620 cm-*. Elemzési eredmény a C23H3iN707S képletre : C H N számított (%): 50,26 5,69 17,84 talált (%): 50,05 5,45 17,45 E) (2R,4R)-1 -[N2-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolin-szulfonil)-L-arginil]-4-metiI-2-piperidin-karbonsav előállítása 40 ml etanol és 10 ml ecetsav elegyében feloldunk 3,00 g (2R,4R)-l-[NG-nitro-N2-(3-metil-8-kinolinszulfoni!)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsavat, majd hozzáadunk 0,3 g 5%-os csontszenes palládiumot és az elegyet 50 kg/cm2 hidrogénnyomáson, 80 °C hőmérsékleten 4 órán át rázzuk. Ezután az oldatból leszűrjük a katalizátort és a maradékot bepároljuk. A maradék viszkózus olajat 30 ml kloroform és 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyével rázzuk. A kloroformos réteget 30 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott nyers, kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk és 2,6 g (kitermelés: 94%) (2R,4R)-1-[N2- -(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk. Op.: 188— 191 °C. IR (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm“1. NMR (100 MHz; CDjOD); 8-érték: 6,5 (triplet, 1H), 7,1 (düblet, 1H), 7,4 (düblet, 1H). Elemzési eredmény a C23Hj6N605S képletre : C H N számított (%): 54,31 7,13 16,52 talált (%): 54,05 6,94 16,65 3. példa (2R,4R>l-[N2-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsav előállítása Kiindulási anyagként a 2. példa C) lépése szerint előállított etil-(2R,4R)-l-[NG-nitro-Nz-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginilj-4-metil-2-piperidin-karboxilátot alkalmazva, a 2. példa E) lépése szerint etil-(2R,4R)-l-[N2-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszuIfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot állítunk elő. 5 g etil-(2R,4R)-l-[N2-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8- -kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidino-karboxilátot, 50 ml etanolt és 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot tartalmazó elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk. A reakcióelegyet ezután 1 n vizes sósavoldattal semlegesítjük és az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml kloroformmal extraháljuk és vízzel mossuk. Az o]datot bepároljuk, a kapott csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így 4,0 g (kitermelés: 93%) (2R,4R)-1 -[N2-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszu!fonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsavat kapunk; op.: 188—191 °C. A fenti példákban leírt eljárás szerint szintetizáltunk különböző egyéb N2-ariI-szuIfonil-L-arginin-amidokat, melyek elemzési eredményeit az 1. táblázat mutatja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
