179734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos, új N2-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil)-szulfonil L-arginin-amidok előállítására
1797# 3 . 4 Különösen előnyös a találmány szerint előállítható vegyületek közül az optikailag aktív izomerek çsçporfja, melynél R jelentése a 2-helyzetben karboxilcsojrorttal és a 4-heíyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített (2R,4R)-piperidincsoport és Ar jelentése 1,2,3^4- -tetrahidro-8-kinolilcsoport, mely adott esetben a heterogyűrűn egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. - , , _ ,, À találmány szerint áz (I) általános képletű vegyületeket különböző módszerekkel állíthatjuk elő, a mindenkori kiindulási anyagoktól és/vagy köztitermékektől függően. Jó eredménnyel állíthatók elő e vegyületek az alábbiakban ismertetett szintézis. révén, melyet a reakciólépések sorrendjében az A folyamatábra szemléltet. Az A folyamatábrán mutatott képletekben R, Ar és Rj jelentése az (I) képlet értelmezésénél már adott jelentés; X jelentése halogénatom, R"' jelentése az oc-aminocsoport védőcsoportja, pl. benzil-oxi-karbonilcsoport vagy terc-butoxi-karbonilcsoport; R' és R'' jelentése Ridrogénátöm vagy guanidinpcsopprt védőcsoportja, pl. nitrocsoport, tozilcsoport, trltilcsoport, alkoxi-karbonilcsoport stb., s közülük legalább az egyik (R' vagy R") csoport a guanidirtocsoport védőesőportja; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatómos alkilcsoport, pl, metil- vagy etilcsoport; és Q jelentése 8-kinolilcsoport, mely adott esetben egy vagy két, az A r csoport szubsztitüëfisevei megegyező 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. ,,, .. ,H . u Az (I) általános kèplètu N2-(Í.2,3,4-tctrahidro-8-kinolil)-szulfonil-L-arginin-api^pt újgy állítjuk efö’ hogy valamely (VIII) általános képletű — e képletben R', R", R,, R2és Q jelentése a már adott értelmezés szerinti — NG-helyettesített-N2-kinolinszulfonil-L-arginin-amid kiindulási anyagról hidrolízissel lehasítjuk az N°-heIyettesítőt és czzc/egyidejűleg a kinolilcsoportot a megfelelő Í,2,3,4-tetráhidrö-kinoIiícsdporttá hidrogénezzük, és Ka R? jelentése alkilcsoport, akkor hidrohzáljuk a piperidingyuríi 2-fíélyzetében levő áffeílesztert. A guanidino csoportot védő csoportként bevitt nitrocsojtort,' tözilcso^ortj (ritiicsopörtjyágy alkoxi-kárbonilésöport, pl. feenzil-oxi-kärbqnij ya^y p-nttro-benfií-oxi-karbonilcsoport könnyen hasítható ié Kicírógenolízís révén. ve..K hídfögehölízist es à ftidrogénezést egyidejűleg gezhetjük ä reakció szémporiíjából ínért oldószerben, előnyösén alkóhoiDan, pl. metánolb.am çtânolb.an stb-, yâgÿ éterekben, pl. tetráhidrofúránB^n, dioxánban sti>,, hidrogén-aktív kajáiizatpr, pl. Rjarÿy inikkel, kobalt vagy nemeslem katalizátor, pl. paTÍadígm, platina, rutehiürtí, ródium jelenlétében, előnyben rèszésityç.a nemesféçrt katalizátorokat, hidrogén atmoszférában 0_C.Ç es 20Ö °C, előnyösen 30 és Í5Ö °C. közötti tótnersékleten. A reakcióidő változó teliét, á kátálizátór/ípusa, a hidrpgénnyomás es à reakcióítdmérséklét függvényében ; általában. 30 perc és 120 óra kő^öjtt. , .. A Hidrogén-nyomás értéke általában 1 és 2:00 kg/cm2, előnyösen 1 és ÍÖÖ kg/cm2 közötti. À hidrogenofízíst és hidrogènezêst addig kell folytatni, amíg á hidrogénből à sztöchiometrikusan szükséges mennyiség abszorbeálódotí. Szerves sav, pl. écetsáv, propíónsav, vágy szervetlen sav, pl. sósav hozzáadása gyorsítja a reakciót. A szerves sav, pl. ecetsav adott esetbén önmagában is alkalmazható oldószerként. A hidrolízist bármikor végezhetjük, vagyis akár a hidrpgenolízis, és hidrogénezés ejőtt, akár azokkal égyídő-S. aká^szokat követően. íja az észtercsoportban R2 ntése alkilcsoport, s a hidrolízist elvégezzük még a hidrogenolízist és a hidrogéngzést megelőzően, akkor a 5 hidrolízis hagyományos eljár|ssal végezhető, sav, pl. ásványi sav (sósav, kénsav stb) vagy bázis, pl. szervetlen bázis (nátrium-hidroxid, káh/jm-hidroipd, bárium-hidroxid, káliunvkarbonát) alkalmazásával. _ y A lúgos hidrolízist általában víz|j>£p vágy vizqs inert 10 oldószertben (pl. alkoholok, tctrahidrqfurám .dioxán) végezzük 2Öés 150 -C közötti/hőmérsékleternA reakcióidő a reakció egyéb feltételeitől függően változó, általában 5 perc és 20 óra közötti időtartamú. A savas hidrolízist vízben vagy vizes szerves oldószer- 15 ben,(pl. alkoholban, tetrahidrofuránbap, dioxán ban) végezzük 20 és 150 °C közötti.hőmérsékleten 30 perc és 50.óra kôgç)î| időtartamán ájt. ... À kiindulási anyagul szolgáló, (VIII) általános képletű l-(NG-heIyettesített-N2-kinqIins^ 20 peridin-karbonsavat vagy l-(NG-helycttesített-íN2-kinolszulfonil-L-arginil)-2-piperidin-karboxilátot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű NG-helyettesített-'N2-helyettesitett-L-arginint (ahol az behelyettesítő általában nitrocsoport vagy acilcsoport és az 25 N2-hc!yettesítő áz aminócsoport védőcsoportja, pl. benzil-oxi-karbonilcsoport, terc-butoxi;karbpnjlcsoport stb.) vagy annak reakcióképes származékát, pl. sav-halogenidjqt, say-^zidját, aktiyá|t észtqrçt yagy hangyasavval képezett vegyes anhíidridjét és valamely aikalmas (IV) 3Ô általános képletű ..^njinos'ay^Zármazékot vagy annak reakcióképes származékát, pl. mono- vagy diszilil-származékot adott esetben kondenzáló reagens, pl. karbodiimid jelenlétében kondenzálhatunk, előbb csak az (V) általános képletű NG-helyettesített-N2-helyettesített-L- 35 :arginin-aptid N2-helyettesítőjéí táyo.lítjuk ej (tatajjitijíus hidrogenolízissel, vagy apídoljzissei, majd az, így kapp(tt (VI) áltajáno^ képletű bfG helyettesitptpL-arginimamido( kondenzáitatjuk valamely (VII) általános kqplejtü kinolinszulfonii-halogeniddel — mely képletben X jeienfé- 40 se halogénatpm. és. Q jelentése, kinőj i!c.sopprt —, előnyösen kinolinszulfonií-kloriddal, oldószerben, bázis jelenlétében. . , .......... . Az (I) 41talánqs. képletű ( NI2:aril-szulfónii-L-argjnin-aniid.előálíításának másijt módszere, hogy valamely,Qí) 45 általános képletű N2-kinoÍinszuÍfqnü-L-argLnin-amid kinplijcsoportját hiç|rogénèzzük, mely így l;2,3,4-tçtrahidro-kinojilcsoporttá alakul. Ezt a folyamatot a, B. folyamatábra mutatja, mely folyamatábra képleteiben,R, . R[, Rj, Q, Ar és X jéíenjése megegyezik az À folyamat-50 ábrához adptt jelentéssel, , f> , ; , ■ , fi) általános képietű ,^/-aril7szulfoni!-t-arginin:amidqt úgy állíthatjuk elő, hogy vaíame.ly (Xj általános képletű N2-kinplinszjilfpniI-íL-arginjn:amid kinqljlcsqportját hidrogénezzük, és ha R2 jelentése alkilcsoport, 55 hidjolizáljuk az alkilésztert., , , . , , , À hidrogénezés és hidrogenqlízis üzemi feltételei^ lényegében megegyeznek a már adott üzemi feltételekkfí, melyek között a (VÎII) általános képletű l-|NG-heíyet(esített-N2-kinolinszulfonil-L-argini!)-2-piperidin,-karbpn7 60 savat vagy annak észterét hidrogénezzük, hidrogenoíizáljuk. Az utóbbi eljárás kiindulási anyagául szolgáló (X) általános képletű N2-kinolinszulfonil-L-arginin-amid előállítására alkalmas eljárás során valamely (IX) általános 65 képletű N2-kinolinszulfonil-L-arginint vagy annak reak-2
