179722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1,2-trifenil-alkén-származékok észtereinek előállítására
5 179722 6 letű vegyületek gyenge ösztrogén hatással is rendelkeznek. Ezekben a kísérletekben azonban az (I) általános képletű vegyületek az antiösztrogén hatást kiváltó dózisnál lényegesen nagyobb dózisokban fejtenek ki gyenge ösztrogén hatást. Az (I) általános képletű új vegyületeket a gyógyászatban a tamoxifen alkalmazásával azonos területeken használhatjuk fel. Az új vegyületek elsősorban az ovulációhiányra visszavezethető meddőség és az emlőrák kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű új vegyületeket antiösztrogén hatás kiváltása céljából napi 0,05—1 mg/kg-os orális vagy parenterális dózisban adhatjuk be melegvérűeknek A humán gyógyászatban ez a dózistartomány napi 5— 80 mg hatóanyagnak felel meg. Ismert, hogy a humán gyógyászatban a tamoxifent az ovulációhiányra visszavezethető meddőség kezelésére 20—80 mg-os napi dózisban, az emlőrák kezelésére pedig 10—40 mg-os napi dózisban használják fel. Az (I) általános képletű új vegyületeket ehhez hasonló dózistartományban adagolhatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák lehetnek. Orális adagolás céljára előnyösen tablettákat vagy kapszulákat állítunk elő. Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel, szokásos segédanyagok felhasználásával alakíthatjuk ki. A tabletták a hatóanyagon kívül például hígítóanyagokat, így mannitot vagy kukoricakeményítőt, szétesést elősegítő anyagokat, így alginsavat, kötőanyagokat, így metilcellulózt, továbbá síkosítóanyagokat, így magnéziumsztearátot tartalmazhatnak. Az orálisan adagolható gyógyászati készítmények rendszerint 5—50 mg, előnyösen 5— 20 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 3. példa 1,0 g l-(p-/ß-dimetilamino-etoxi/-fenil)-transz-l-(p-hidroxi-fenil)-2-fenil-but-l-én, 25 ml ecetsavanhidrid és 0,5 g vízmentes nátriumacetát elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük, majd a kapott elegyet vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot petroléterből (forráspont-tartomány: 80—100 C°) kristályosítjuk. Termékként 108—110 C°-on olvadó l-(p-/ß-dimetiIamino-etoxi/-fenil)-transz-l-(p-acetoxi-fenil)-2-fenil-but-l-ént kapunk. Hozam: 72%. A fenti eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket (ahol R1 és R2 egyaránt metil-csoportot jelent, R3 etil-csoportot képvisel és n értéke 2) a megfelelő but-l-én-származékok és savanhidridek reakciója útján. 1. táblázat R* R5 Izomer Op. cc H metilcisz 70—74 H etiltransz 91—93 4-metilmetiltransz 106—108 4-metilmetilcisz 68—70 4-acetoximetiltransz 96—99 4-etilmetiltransz 74 4-etilmetilcisz 78 2. példa 0,4 g l-(p-/ß-dimetilamino-etoxi/-fenil)-transz-l-(p-hidroxi-fenil)-2-feniI-but-l-én 3 ml piridinnel készített oldatához hűtés közben 0,3 ml benzoilkloridot adunk. A reakcióelegyet 17 órán át 0 C’-on tartjuk, majd az elegyet vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot petroléterben (forráspont-tartomány: 80— 100 C°) oldjuk, és az oldószert lassú ütemben elpárologni hagyjuk. Kristályos maradékként 96—98 C=-on olvadó 1 -(p-/ß-dimetiIamino-etoxi/-fenil)-transz-1 -(p-benzoiloxi-fenil)-2-feniI-but-l-ént kapunk. Hozam: 37%. A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő l-(p-di-alkilaminoa!koxi-fenil)-l-(p-hidroxi-fenil)-2-fenil-aIk-l-én-származékokból és a megfelelő savkloridokból a 2. és 3. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. A 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületekben R1 és R2 egyaránt metil-csoportot jelent, n értéke 2, R3 etil-csoportot jelent, és R4 jelentése hidrogénatom. A 3. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületekben n értéke 2, és R5 szubsztituálatlan fenilcsoportot jelent. 2. táblázat R5 Izomer Op. c° fenilcisz 140—142 2-toliltransz-115—117 4-toliltransz 108—110 4-tolilcisz 109—111 4-metoxi-feniltransz 117—118 4-metoxi-fenilcisz 118 2-klór-feniltransz 108—110 3-kIór-feniltransz 76—78 4-klór-feniltransz 80—82 4-klór-fenilcisz 90—92 4-bróm-feniltransz 94—96 4-bróm-fenilcisz 94 2,6-dimetoxi-feniltransz 135—137 izopropiltransz 104—107 3. példa 0,5 g nátriumhidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 0,77 g l-(p-/ß-dimetilamino-etoxi/-fenil)-transz-l-(p-hidroxi-fenil)-2-fenil-but-l-én 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát ad-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
