179722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1,2-trifenil-alkén-származékok észtereinek előállítására
3 179722 4 ben az R4 szubsztituens a benzolgyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódik), R5 jelentése mctil-csoport, etil-csoport, izopropil-csoport, terc-butil-csoport, metoximetil-csoport, fenil-csoport, 2-tolil-csoport, 4-tolil-csoport, 2-etil-fenil-csoport, 2-klór-fenil-csoport, 3-klór-fenil-csoport, ,4rklór-fenil-csoport, 4-bróm-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, ,,4-çianp-fenil-csoport, benzil-csoport, metilamino-csoport, propilamino-csoport vagy anilino-csoport, és n értéke 2, 3 vagy 4, előnyösen 2. Az (I) általános" képletű vegyületek transz-izomerjei általában a megfelelő cisz-izomerekénél erősebb biológiai hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyöseknek bizonyultak a következő származékok: l-(p-/ß-dimetilamino-etoxi/-fenil)-transz-l-(p-acetoxi-fenil)-2-(p-tolil)-but-1 -én, 1 -(p-/ ß-dimetilamino-etoxi/-fenil)-transz-l-(p-acetoxi-fenil)-2-fenil-but-l-én, l-(p-/ß-dimetilarrrina-etoxi/-fenil)-transz-1 -(p-benzoiloxi-fenil)-2-fenil-but-l-én, l-(p-/ ß-dimetilamino-etoxi/-fenil)-transz-l-(p-propioniloxi-fenil)-2-fenil-but-l-én, l-(p-/ß-dimetilamino-etoxj/-fcnjl)-transz-l-(p-acetoxi-fenil)-2-(j>ptil-fenil)-but-l-én és l-(p-/ß-dimetilamino-etoxi/-fenilj-transz-l -(p-benzoiloxi-fenil)-l -(p-tolil)-but-1 -én. Az (1) általános képletű új vegyületeket a rokonszer'kezetír származékok előállítására alkalmas módszerekkel alakíthatjuk ki. Eljárhatunk például úgy, hogy a (II) általános képletű alkén-vegyületeket —ahol R1, R2, R3, R4 és n jelentése a fenti — R5COOH általános képletű karbonsavakkal — ahol R5 jelentése a fenti az — NHR7 csoport kivételével — vagy azok reakcióképes származékaival acilezzük, illetve az R5 helyén —NHR7 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a (II) általános képletű alkén-vegyületekét R7NCO általános képletű izocianátokkal reagáltatjuk — ahol R7 jelentése a fenti. A reakcióban acilezőszerként előnyösen használhatjuk fel az R5COOH általános képletű karbonsavak kloridjait és anhidridjeit. A (II) általános képletű alkén-vegyületek túlnyomó 5 többségét a 0 002 097 sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti. A (II) általános képletű alkének további képviselői ismert vegyületek, vagy a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas, ismert módszerekkel alakíthatók ki. 10 Az (I) általános képletű vegyületek antiösztrogén hatással rendelkeznek. Az antiösztrogén hatás kimutatására és értékelésére a következő kísérleteket végeztük : Nőstény patkányokat a menstruációs ciklus negyedik napjának éjszakájára egy-egy bizonyítottan nemzőképes 15 hím patkánnyal zártunk össze. Másnap az állatok hüvelyéből kenetet vettünk, és a pozitív sperma-reakciót mutató állatokat terhesnek tekintettük. Ez a terhesség első napja. A vizsgálandó vegyületet a terhesség negyedik napjának délutánján 4 nőstény patkánynak 0,2 mg/kg 20 dózisban orálisan adtuk be. A terhesség negyedik és nyolcadik napján feljegyeztük az állatok súlyát. Az állatok hüvelyéből minden nap kenetet vettünk. A nyolcadik napon a nőstényeket leöltük, és összeszámoltuk a sárgatesteket, valamint a beágyazódások helyét. Az al- 25 kalmazott dózisban teljesen antiösztrogén hatású vegyületek esetén nincsenek beágyazódási helyek — azaz a peteveszteség 100%-os —, azonban a hüvelyi kenet súlyának változása csekély. A hatástalan vegyületek esetében a beágyazódási helyek átlagos száma hozzávetőlege- 30 sen megegyezik a sárgatestek átlagos számával a kezelt négy állatnál. A fenti kísérletet csökkenő dózisokkal megismételtük. Hatóanyagokként olyan (I) általános képletű vegyületeket használtunk fel, amelyekben R1 és R2 metil-csopor- 35 tot, R3 etil-csoportot jelent, n értéke 2, R4 és R5 jelentése pedig az A táblázatban megadott. Az észlelt eredményeket az A táblázatban foglaljuk össze. A) táblázat 11: R* . . RB izomer %-os peteveszteség az alábbi, mg/kg-ban megadott dózisoknál 0,2 0,1 0,05 0,025 0,01 ■ • • y II metiltransz 100 100 100 32 H etiltransz 100 100 98,1 38,6 — 4-metiI-metiltransz 100 100 100 100 96,6 4-etil 'metiltransz 100 100 100 100 100 4-etilmetilcisz 100 96,4 83,6 — — H benziltransz 100 100 100 — — H fehiltransz 100 100 76,9 — — H 2-tolíltransz 100 100 100 32,5 — H 2-klór-feniltransz 100 100 100 11,4 — H 2-bróm-feniltransz 100 100 100 94,7 — 4-metiI-feniltransz 100 100 100 100 100 2-metilfeniltransz 100 100 100-4,5 4-etilfenil- „ cisz 100 100 100 — 64,9 A felsorolt adatokból megállapítható, hogy 0,2 mg/ kg-os dózisban valamennyi vizsgált vegyület 100%-os peteveszteséget eredményez; az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői már 0,01 mg/ kg-os dózisban is hatásosak. Ezek a vegyületek tehát az ismert tamoxifennél lényegesen erősebb antiösztrogén hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek antiösztrogén hatására utal az a tény is, hogy ezek a származékok petefészküktől megfosztott patkányokon gátolják az ösztradiol hüvelyszarusodást okozó hatását, 60 és nemileg éretlen nőstény patkányoknak ösztrogén hatóanyaggal együtt beadva gátolják a méh növekedését. Ha az (I) általános képletű vegyületeket 3 napon át napi egyetlen orális dózisban adjuk be ivartalanított nőstény patkányoknak, a patkányok hüvelykenete el- 65 szarusodik. Ez a tény arra utal, hogy az (I) általános kép-2
