179713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-amino-prosztaglandin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
11 179713 12 1,6 g 9a,1 la-diacetoxi-15(£)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-çisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter (B izomer) 90 ml vízmentes metanolban készült oldatához 3,7 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük, majd a terméket a dt) lépésben leírt módon izoláljuk. így 1,1 g tiszta 9a, 1 la, 15(4)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert (B izomer, olaj) kapunk. Hozam: 78%. Infravörös színkép (KBr): vNH+OH 3400, vC=0 1720 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 8 0,90 (H—20, t, 3H), 3,65 (OCH3, s, 3H), 3,6—4,3 (H—9,11, 15,16, m, 4H), 5,20 (CH2Ar—N02, s, 2H), 5,40 (H—5,6, m, 2H), 5,63 (H—13,14, m, 2H), 7,52, 8,20 (Ar—H, AA'XX' m, JAX=9 Hz, 4H) ppm. Tömegspektrum: a jellemző ionok tömegszáma (m/z): 544, 526~ 513, 297, 265, 221. 3. példa 9a,lla,15(^)-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz,13-transz--prosztadiénsav (I; Z=H, A izomer) 767 mg 9a,lla,15©-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz,13- -transz-prosztadiénsav-metilészter (A izomer, 1. példa) 36 ml metanolban készült oldatához 0 C°-on 12 ml vízben oldott 720 mg lítiumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, 0 Ca-on, 8 órán keresztül kevertetjük, majd az oldat pH-ját 8%-os vizes oxálsav oldattal pH 6-ra állítjuk. A metanolt 5 C°-on, vákuumban lepároljuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. A kapott száraz maradékot 20 g szilikagélből készült (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) oszlopon fokozatosan növekvő metanol-tartalmú kloroform-metanol elegyekkel kromatografáljuk. A termék 30% metanoltartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 665 mg kromatográfiásan tiszta 9a, 1 la,15(^)-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz,13-transz-prosztadiénsavat (A izomer) kapunk. Hozam: 90%. Infravörös színkép (KBr): vNH+OH 3600—2500, vC=0 1710 cm“1. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO—d6): 8 0,88~(H—20, t, 3H), 3,00 (H—16, m, 1H), 3,70 (H—15, m, 1H), 3,96, 4,26 (H—9,11, 2m, 2H), 5,38 (H—5,6, m, 2H), 5,56 (H—13,14, m, 2H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 369. Ajellemző ionok tömegszáma (m/z): 369, 352, 334,86. 4. példa 9a,l la,15(í;)-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav (I; Z=H, B izomer) 270 mg 9a, 1 la,15(')-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz,l 3- -transz-prosztadiénsav-metilészter (B izomer) 12 ml metanolban készült oldatához 0 C°-on 4 ml vízben oldott 250 mg lítiumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 0 C°-on 10 órán keresztül kevertetjük, majd a terméket a 3. példában leírt módon izoláljuk. így 230 mg kromatográfiásan tiszta 9a,lla,l5(^)-trihidroxi-16(S)-amino-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsavat (B izomer) kapunk. Hozam: 88%. Infravörös színkép (KBr): vNH+OH 3600—2500, vC=0 1710 cm“1. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO—dD): 8 0,89~(H—20, t, 3H), 2,90 (H—16, m, 1H), 3,72 (H—15, m, 1H), 3,86—4,16 (H—9,11, m, 2H), 5,40 (H—5,6, m, 2H), 5,58 (H—13,14, m, 2H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 369. Ajellemző ionok tömegszáma (m/z): 369, 352, 334,86. 5. példa 9a, 1 la, 15(E,)-trihidroxi-l 6(S)-amino-5-cisz, 13-transz--prosztadiénsav (I; Z=H, A izomer) 350 mg 9a,lla,15(^)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) felszuszpendálunk 60 mg Rhizopus oryzae lipáz enzimet, 350 mg gumiarábikumot és 15 mg nátrium-taurokolátot tartalmazó 20 ml 8-as pH-jú, 0,1 M-os foszfátpufferben. A szuszpenziót 28 C°-on 2 napig rázógépen rázatjuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk, citromsavval pH 3-ra savanyítjuk és háromszor 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot vákuumban bepároljuk. A 9a, 1 la,l5(')-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13- -transz-prosztadiénsavat (A izomer) tartalmazó bepárlási maradékot 3 ml 70%-os vizes ecetsavban oldjuk. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 350 mg cinkporral nitrogén atmoszférában 1 órán át kevertetjük. Ezután 20 ml diklórmetánt adunk a reakcióelegyhez, majd a cinkport leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 g kovasavból készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol-tartalmú kloroform-metanol elegyekkel kromatografáljuk. A termék 70% metanol-tartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 105 mg 9a, 1 la,-l 5(Ç)-trihidroxi-l 6(S)-amino-5-cisz, 13-transzprosztadiénsavhoz (A izomer) jutunk. Hozam: 46%. 6. példa 9a, 1 la, 15(Ç)-trihidroxi-l 6(R)-amino-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter (I; Z=CH3, A izomer) 560 mg 9a, 11a,l5(c)-trihidroxi-16(R)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) 9 ml ecetsavban oldunk, majd a 0 C -ra hűtött oldathoz kevertetés közben 3 ml vizet és 330 mg cinkport adunk. A reakcióelegyet 0 C°-on nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül kevertetjük, majd az oldat pH:ját hűtés közben 2n nátriumhidroxid oldattal 6—7 közötti értékre állítjuk és liofilizáljuk. A szilárd maradékot 12 g szilikagélből (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) készített oszlopon fokozatosan növekvő metanol-tartalmú kloroform-metanol elegyekkel kromatografáljuk. A termék 12% metanol-tartalmú kloroformmal oldódik le az oszlopról. így 300 mg 9a,lla,-15(Ç)-trihidroxi-16(R)-amino-5-cisz,13-transzprosztadiénsav-metilészterhez (A izomer) jutunk. Hozam: 79%. Op.: 63—67 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
