179711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxazolinidon- származékok előállítására
5 179711 6 előnyösen az Oppenauer-oxidáció során egy lépésben alakíthatók A4-3-oxo-szerkezetű, valamint 3-oxo-csoporttal rendelkező ciklo-androsztán-vázas szteroid spiro-óxazolidonokká, az oxidációval egyidejűleg ugyanis a gyűrűzáródás is végbemegy. Eljárhatunk úgy is, hogy a spiro-oxazolidon-szubsztituens kialakítása után a szteroidkémiában ismert módszerekkel alakítjuk ki a szteránváz kívánt funkcióit. így például a d) eljárás szerint androszt-4-én-3-on-17-spiro-oxazolidon-típusú vegyületek a c) eljárás mellett előnyösen állíthatók elő A5-3B-ol-spiro-androsztán-származékok Oppenauer-oxidációjával is. Hasonlóképpen 3-hidroxi-5 ß,19-cik!o-androszt-6-en-17-spiro-oxazolidonok Oppenauer-oxidációval a megfelelő 3-oxo-származékokká alakíthatók. Ez utóbbi átalakítás előnyösen végrehajtható még krómsavas oxidációval is, például krómtrioxiddal piridin jelenlétében ; erre vonatkozik az e) eljárás. Az f) eljárásban androszt-5-én-3-ol-17-spiro-oxazolidonokat álakítunk át androszta-4,6-dién-3-on-spiro-oxazolidonokká. Ez jól megoldható oly módon, hogy az 5-ös helyzetű kettős kötésre egy mól brómot addicionálunk, majd a 3-as hidroxil-csoportot nátriumbikromáttal jégecetben oxidáljuk, és az így kapott dibróm-ketonból dimetilformamidban lítium-bromid és lítium-karbonát jelenlétében 2 mól hidrogén-bromidot eliminálunk. A A4-, A5-, illetve a A4'®- kettős kötések mellé egy vagy két további kettős kötést vihetünk be a g) eljárás szerint dehidrogénező szerrel, előnyösen benzokinon-származékkal. A reakciót előnyösen dioxánban való forralással hajtjuk végre. így például A4-3-oxo-szerkezetű spiro-oxazolidonokat klóranillal oxidálva A4i6-3-oxo-spirovegyületekhez, 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinonnal végezve az oxidációt A1>4-3-oxo- vagy A'’4’6-3-oxo-spiro-vegyületekhez jutunk. Az androszt-5-én-3 B-ol-17- -spiro-oxazolidon-származékokbó! diklór-dicián-kinonos oxidációval ugyancsak A1 '46-3-oXo-sZerkezet ű spiro-vegyületek állíthatók elő. A h) eljárás 3-aíkoxi-2,5(10)-dién-típusú szteroid-17- -spiro-oxazolidonok savas hidrolízisére vonatkozik. A hidrolízist gyenge savval, például malonsavval vagy ecetsavval vizes alkoholos elegyben végezve A5<l0)-3- -oxo-típusú spiro-vegyületeket, ásványi savval, mint például sósavval végezve a hidrolízist A4-3-oxo-típusú spiro-vegyületet állítunk elő. E 19-nor-szteroid-spiro-oxazolidonokba ugyancsak bevihetünk további kettős kötéseket. Erre vonatkoznak az i) és j) eljárások. 3-A!koxi-2,5(10)-dién-típusú spirovegyületeket piridinben brómmal reagáltatva 3-aikoxi-l,3,5(10)-trién-17-spiro-oxazolidonokat kapunk. Hasonló módon A5(10)-3-oxo-szteroid-spiro-oxazolidonokból A4’9(l°)-3-oxo-típusú spirovegyületek állíthatók elő. E reakciók során elemi bróm helyett előnyösebb, ha a kiindulási szteroid piridines oldatához piridinium-bromid-perbromidot adagolunk. ' A A4’9(10)>u-3-oxo-szerkezet kiépítését a k) eljárás szerint úgy végezzük, hogy A4'9(l°l-3-oxo-l7-spiro-oxazolidinil-szteroidokból, előnyösen például pirrolidinnel metanolban, enamint képzünk, majd az így kapott pirrolidino-vegyületet enyhe savas hidrolízisnek vetjük alá, például vizes ecetsavval, és így 3-oxo-A5óo),9(11)_szcrke7.etű spirovegyületekhez jutunk. E vegyületek dehidrogénezésével, előnyösen például diklór-dicián-p-benzokinonnal dioxánban, 3-oxo-A4’9ó°l>uszerkezetű spirovegyületeket állíthatunk elő. A A4-6-3-oxo-típusú szteroid-spiro-oxazolidonok előállításának egy további előnyös kiviteli módjára vonatkozik az l) eljárás, amely mind 19-nor-, mind androsz■ánvázas spiro-oxazolidonok esetén jól alkalmazható. Sz abban áll, hogy A4-3-oxo-szerkezetű spiro-oxazolidonból ortohangyasav-etilészterrel savkatalizátor, előtyösen p-toluolszulfonsav vagy híg kénsavas dioxán jelenlétében enolétert állítunk elő, majd ezt az enolétert zolálás után vizes acetonban — előnyösen klór-anilial — dehidrogénezzük. A N-atomon szubsztituált szteroid-17-spiro-oxazoIidonok egy további előállítási módját tartalmazza az ni) eljárás. Ennek egy előnyös kiviteli módja abban áll, hogy N-szubsztituálatlan szteroid-17-spiro-oxazolidonokat megfelelő oldószerben nátriumhidriddel reagáltatunk, majd a keletkező N-nátriumsót in situ alkil- vagy alkenil-halogeniddel vagy dialkil-foszfinil-metil-halogeniddel vagy dialkil-foszfinil-metanol aktív észterével, például metánszulfonsav-dialkil-foszfinil-metil-észteré■ el alkilezzük. A 3-as helyen oxo-csoportot tartalmazó zteroid-17-spiro-oxazolidonok oximjainak, illetve O- alkil-oximjainak előállítására vonatkozik az n) eljárás. Ezek előállításakor előnyösen úgy járunk el, hogy a megfelelő oxo-vegyületet vizes-alkoholos közegben nátrium-acetát jelenlétében hidroxilamin- vagy O-alkilhídroxilamin-klórhidráttal reagáltatjuk. Az o) eljárás ! 9-nor-A4-3-oxo-szteroid-spiro-oxazolidinek oximjainak, valamint O-alkil-oximjainak egy további előnyös előállítási módját tartalmazza. Egyik előnyös kiviteli mód szerint úgy járunk el, hogy a 3-aIkoxi-2,5(10)-diénszteroid-17-spiro-oxazolidint piridinben hidroxilaminvagy O-alkil-hidroxilamin-klórhidráttal reagáltatjuk, amikor is egy lépésben a A4-3-oxo-szerkezetű szteroid-spiro-oxazolidon oximjához, illetve O-alkil-oximjához jutunk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 17-oxo-szteroidból önmagában ismert módon, például dimetilszulfónium-metiliddel szteroid-17-spiro-oxiránt állítunk elő [M. Hübner és J. Noack: J. f. prakt. Chem. 314, 667 (1972)], amikor is sztereospecifikus módon 17S-konfigurációjú spiro-oxirán keletkezik. Ismert módon másfajta kén-iliddel, mint például a dimetil-szulfoxonium-metiliddel a 17R-konfigurációjú spiro-oxirán is elő; llítható. Enantiomér-17-oxo-szteroidokból természetesen értelemszerűen a megfelelő enantiomér-spiro-oxirán:okat állítjuk elő. fA 17-es szénatom konfigurációjának jelölése, valamint a találmány szerinti eljárással előí llított vegyületek elnevezése az IUPAC elnevezési szabályoknak — Hoppe—Seylers Z. Physiol. Chem. 351, ( 87 (1970) — felel meg.] Az alkalmazott szteroid-17-spiro-oxiránok közül újak például az alábbi vegyületek: 13ß-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17S-spiro-oxirán, az ent. 13ß-etil-3-metaxi-gona-2,5(10)-dién-17S-spiro-oxirán, a 3 ß-fluor-androszt-5-én-17S-spiro-oxirán, valamint a 3-metoxi-ösztra-1,3,5(10),9(ll)-ösztra-tetraén-17S-spiro-oxirán és a 3B-bidroxi-5 [3,19-ciklo-androszt-6-én-17S-spiro-oxirán. A találmány szerinti a) eljáráshoz szükséges kiindulási anyagokat, nevezetesen a 17«-(N-en monoszubsztituált-amino-metil)-szteroidokat, valamint ezek N-karbalkoxi-származékait előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szteroid-17-spiro-oxiránt előnyösen p-íoluol-Æulfonsav katalizátor jelenlétében a megfelelő amin feleslegével oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
