179711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxazolinidon- származékok előállítására

7

179711

8

Az N-karbalkoxi-származékokat ezekből előnyösen piroszénsav-dialkilészterrel vagy valamilyen klórszénsav-észterrel savmegkötő szer jelenlétében állítjuk elő.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aldoszteron-antagonista (az aldoszteronnak a vese elektrolit-arányára gyakorolt befolyását blokkoló) hatását C. M. Kagawa módszerével mértük [C. M. Kagawa és mások, J. Pharmacol, Exp. Ther. 126, 123 (1959)].

18 órával a kezelés előtt mellékveséiktől megfosztott és a kezeléssel egyidőben dezoxikortikoszteron-acetáttal (DOCA) szubsztituált patkány vizeletében lángfotometriásan meghatároztuk a Na+ és K1 tartalmat. Referensanyagként 480 ag/állat p.o. Spironolactont (17a-karboxietil-17ß-hidroxi-7a-acetiltio-androszt-4- -én-3-on-lakton) használtunk. A kiértékelést a Na+/K+ 5 hányadosok alapján végeztük. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze.

Az I. táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentősen —a Spironolacton hatásá- 10 nak nagyságrendjében — gátolják a DOCA mineralokortikoid hatását.

I. táblázat

A vegyület «eve

Dózis

fxg/áilat

Adagolási

mód

log Na X 10

DOCA

blokkoló

hatás

Relatív

aktivitás,

T/Sp

N

K

x±S

Ösztr-4-én-3-on-17S-spiro-5’-(2'-oxo-3'-metil-480

p.o.

8

1,26 ±0,49

61%

1,04-oxazolidin)

960

p.o.

8

1,12+0,46

44%

Androszta-4,6-dién-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-480

p.o.

8

1,14+0,29

46%

0,94-metil-oxazolidin)

960

p.o.

8

1,74+0,45

123%

3ß-Hidroxi-5 (i,19-ciklo-androszt-6-én-17S-spiro-480

p.o.

6

1,18+0,16

51%

0,98-5 '-(2 '-OXO-3 '-met il-oxazolidin)

960

p.o.

6

1,23 ±0,49

58%

3fi-Fluor-androszt-5-én-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-480

p.o.

8

0,98 ±0,20

26%

0,80-metil-oxazolidin)

960

p.o.

8

1,13 ±0,37

45%

13[i-Etil-gon-5(10)-én-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-480

p.o.

8

1,02 ±0,71

31%

0,84

-metil-oxazol idin)

960

p.o.

8

1,34 ±0,36

71%

13 ft-Etil-gon-4-én-3-on- 17S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-480

p.o.

28

1,13 ±0,67

45%

0,9*-metil-oxazolidin)

960

p.o.

40

1,16 ±0,34

49%

1920

p.o.

34

1,30 ±0,30

67%

13 fí-Etil-3-metoximino-gon-4-én-17S-spiro-5 '-480

p.o.

18

1,19 ±0,13

53%

0,98-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)

960

p.o.

18

0,97 ±0,40

24%

13[)-Etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17S-spiro-5'-480

p.o.

16

1,16 ±0,48

49%

0,96-[2'-oxo-3'-(l"-cisz-propenil)-oxazolidin]

960

p.o.

16

1,22 ±0,44

56%

DOCA (Pregn-4-én-3,20-dion-21-ol-acetát)

12,5

SX.

28

0,78 ±0,22

Spironolacton (17a-karboxietil-17 ß-hidroxi-7a--acetiltio-androszt-4-én-3-on-lakton)

480

p.o.

21

1,21 ±0,22

54%

1,0

Megjegyzés az I. táblázathoz:

N=állatszám

Relatív aktivitás: T/Sp=tesztanyag/Spironolacton

A vegyületek antiandrogén hatását — mely a spironolactonnál tartós kezelés során mint nem kívánatos mellékhatás jelentkezik — módosított Dorfmann-módszerrel vizsgáltuk[R.Dorfmann: Steroids2,185 (1963)]: 25— 30 g súlyú kasztrált hím egereket tesztoszteronpropionáttal (T. P.) másodnaponként kezeltünk. (Összdózis:

60 300 (jig/2 hét/állat.) A vizsgálandó anyagokat egyidejűleg, de naponta adtuk s.c. 5 mg/2 hét/állat dózisban.

Egy adott anyag antiandrogén hatásának mértékét %-ban adjuk meg. Ez azt mutatja, hogy a T.P.-vel stimulált ve .icula seminalis mirigy súlynövekedését 100%- 65 nak véve, a kombinált, azaz a két anyaggal történt egy-4