179687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6,7,8-tetrahidaro-4(3H)-kinoxalinok előállítására
3 179687 4 nitrogénatomon levő szubsztituensek tetszőlegesen választhatók meg. A II általános képletű vegyületek szintén újak, melyeket a 2-amino-ciklohexén-karbonsav-észterek [Liebig’s Ann. 317, 100 (1901), Am. Chem. Soc. 78, 2873 (1956)] acilezésével, majd a kapott acil-amino-ciklohexén-karbonsav-észter szelektív hidrolízisével állítunk elő. (A reakcióvázlat) Eljárásunk fenti módszerének egyik foganatosítási módja szerint valamely III és II általános képletű vegyületet savas vízelvonószer, mint például tionil-klorid, foszfor(III)-klorid vagy karbonsav-klorid jelenlétében reagál tatjuk, és a reakciót előnyösen melegítéssel teszszük teljessé. A reakciót végrehajthatjuk oldószerben vagy az anyagok oldószer nélkül való összekeverésével is. Oldószerként előnyösen vízzel nem elegyedő oldószert, mint pl. benzolt, toluolt, xilolt, benzint, kloroformot stb. alkalmazunk, de végrehajthatjuk a reakciót vízzel elegyedő oldószerben (pl. ecetsav, alkohol stb.) is. Eljárásunk fenti módszerének másik foganatosítási módja szerint a III és II általános képletű vegyületeket szerves vagy ásványi sav jelenlétében reagáltatjuk vagy pedig az amin sóját használjuk fel a reakcióhoz. A műveletet az előző változathoz hasonlóan oldószer nélkül vagy a fent említett oldószerekben egyaránt végrehajthatjuk. Eljárásunk a) változatának másik módja szerint IV általános képletű 5,6,7,8-tetrahidro-4H-3,l-benzoxazin-4-on származékokat reagáltatunk II általános képletű aminokkal vagy azok sóival. A reakciót végezhetjük kondenzálószer jelenlétében vagy anélkül, illetve oldószerben vagy a reagensek oldószer nélküli ömlesztésével. A kiindulási anyagként használt 5,6,7,8-tetrahidro-4H-3,l-benzoxazin-4-on-származékokat, amelyek szintén új vegyületek, például 2-acil-amino-ciklohexén-karbonsavakból állíthatjuk elő vízelvonószerekkel, mint például foszforoxi-klorid, ecetsavanhidrid, diciklohexil-karbodiimid segítségével. Eljárásunk b) változata szerint V általános képletű alkil-2-oxo-ciklohexán-karboxilátokat reagáltatunk VI általános képletű amidinekkel. A reakciót végrehajthatjuk oldószerben, mint pl. alkoholban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy oldószer nélkül a reagensek elegyítésével. A reakció teljessé tételére melegítést alkalmazhatunk. A VT általános képletű amidineket bázis vagy só formájában alkalmazhatjuk. Ha az amidin sóját használjuk, akkor valamilyen bázist alkalmazhatunk a sóképző sav megkötésére. Erre a célra előnyösen használhatunk alkáli-alkoholátokat. Eljárásunk különböző változatai szerint kapott reakcióelegyet alkáli vagy földalkáli-hidroxidokkal vagy alkáli-karbonátokkal meglúgosítjuk és az oldószert desztillációval eltávolítjuk vagy az elegyet vízgőzdesztillációnak vetjük alá. A vízgőz-desztilláció igen előnyös a vízzel nem elegyedő, nem reagált aminok eltávolítására. A vízgőz-desztilláció után a terméket, amennyiben nem kristályos, oldószeres extrakcióval, majd az oldószer bepárlásával nyerjük ki. Az így nyert termékeket, amennyiben szükséges, kristályosítással tisztítjuk. Előállíthatjuk a termék szerves vagy szervetlen sóit is. Sóképzésre szerves és szervetlen savakat, például maleinsavat, borkősavat, fumársavat, sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat használhatunk. Amennyiben a nyert terméket, illetve annak megfelelő sóját továbbalakítás nélkül alkalmazzuk gyógyászatban, úgy ismert módszerekkel, kívánt esetben csúsztató-, töltő-, vivőanyagok hozzáadása után a gyógyászatban közvetlenül felhasználható készítményekké készíthetjük ki. Előnyösen készíthetünk tablettákat, kúpokat, porkeverékeket, vizes oldatokat vagy szuszpenziókat perorális vagy parenterális vagy enterális alkalmazásra. Az eljárásunk szerint előállított 5,6,7,8-tetrahidro-4(3H)-kinazolinonok igen előnyös görcsgátló hatással rendelkeznek, anélkül, hogy ez a görcsgátló hatás sedativ vagy altató hatással járna együtt. A 2-metil-3-o-tolil-5,6.7,8-tetrahidro-4(3H)-kinazolinon például 100mg/kg dózisban gátolja a tetracor által előidézett görcsöt anélkül, hogy altató hatással rendelkezne. A fenil-etil-barbitursav (Sevenal), valamint a difenil-hidantoin (Diphedan) ebben a dózisban már jelentős altató hatással rendelkezik. Az előállított vegyületek másik igen hasznos felhasználási módja az, hogy dehidrogénezéssel 4(3H)-kinazolinon származékokká alakíthatók, melyek között számos közismert gyógyszer van [pl. 2-metil-3-o-tolil-4(3 H)-kinazolinon Methaqualone néven mint altató van forgalomban]. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 9,3 g 2-acetamido-ciklohexén-karbonsavat 90 ml toluolban szuszpendálunk, majd 12,5 ml anilint adunk hozzá, és keverés közben hozzácsepegtetünk 3,43 g foszfor-trikloridot 20 ml toluolban. Ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 3 órát. Majd lehűtjük, és 100 ml 20%-os nátrium-karbonátoldatot adunk hozzá. Utána az elegyet vízgőz-desztillációnak vetjük alá. A vízgőz-desztillációt addig folytatjuk, míg a vízzel olajcseppek desztillálnak le. Desztillációs maradékként kristályosodó gyantás termék marad vissza a lúgos vizes oldatban. Lehűlés után szűrjük az anyagot, vízzel semleges kémhatásúra, majd benzinnel gyantamentesre mossuk, majd állandó súlyig szárítjuk. A termék súlya: 9,71 g. Op.: 138—142 C°. 1 : 1 térfogatarányú benzol-benzinkeverékből kristályosítva 154— 155 C°-on olvadó 2-metíl-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4(3H)-kinazolinont kapunk. Elméleti : C% : 75,0 ; H% : 6,67 ; N% : 11,7 ; Talált: C%:74,8; H%: 6,60; N%: 11,7. 2. példa 9,3 g 2-acetamido-ciklohexén-karbonsavat feloldunk 25 ml ecetsavban, hozzáadunk 5,5 ml o-toluidint és 1 ml foszfortrikloridot. Az elegyet keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órát. Majd vákuumban ledesztilláljuk az ecetsavat, és a maradékot 20/a-os szódaoldattal meglúgosítjuk. Az elváló gyantát benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Maradék: 8,42 g. 1 : 4 benzol-benzinben forrón feloldjuk, alumíniumoxiddal derítjük, lehűtve 150—153 C°-on olvadó 2-metil-3- -o-tolil-4(3H)-kinazolinont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
