179677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-(omega-amino-alfa-hidroxi-alkanoil)-kanamicin-származékok előállítására
25 17)677 26 19. példa Po!i(trietil-szïlil)-kanamicin A előállítása trietil-klór-szilánnal, trietil-amin savakceptor jelenlétében Kanamicin A-t (5,0 g 97,6% tisztaságii, 10,07 millimól) molekulaszitáva! szárított 100 ml acetonitrilben szuszpendálunk 233-on. Trietil-amint (TEA) (33,8 ml, 24,5 g, 241,7 millimól) adunk hozzá és a szuszpenziót visszafolyatásig melegítjük. 20 perc alatt 25 ml vízmentes acetonitrilben oldott triklór-etil-szilánt (23,7 ml, 21.3 g, 140,98 millimól) adunk hozzá. A visszafolyatást még 7 óráig folytatjuk és a keveréket szobahőmérsékletre lehűtve hosszú finom TEA.HC1 tűk válnak ki. A keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 16 óráig állni hagyjuk, 40°-on vákuumban bepároljuk és a ragadós szilárd anyagot nagyvákuumban 2 óráig szárítva sötét narancsszínű ragadós anyagot kapunk. Az anyagot 23°-on 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal eldörzsöljük és az oldhatatlan TEA.HC1 csapadékot leszűrjük, 5x20 ml tetrahidrofuránnal mossuk és szárítjuk. 16,0 g TEA.HCl-t kapunk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepárolva szilárd anyag marad vissza, melyet nagyvákuumban 2 óráig szárítunk. 19.3 g poli(trietil-szi!íl)-kanamicin A-t kapunk sötét narancsszínű viszkózus szirup alakjában. 20. példa Poli(trimetiI-szifi!)-kananiicin A előállítása bisz(trimetil-szi!ii)-karbamid alkalmazásával Kanamicin A-t (10,0 g 99,7% tisztaságú, 20,58 millimól) molekulaszitával szárított 200 ml acetonitrilben szuszpendálunk keverés közben, 233-on. A szuszpenzióhoz bisz(trimetil-szi!il)-karbamidot (BSU) (29,45 g, 144,01 millimól, 7 mól per mól kanamicin A) adunk és a keveréket nitrogénatmoszférában visszafolyatásig melegítjük. A visszafolyatást 17 óráig folytatjuk és a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. A kevés oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, 3x10 ml aceíonitríllel mossuk és szárítjuk (1,1381 g). infravörös elemzés szerint ez az anyag BSU-ból és kevés nem reagált kanamicin A-ból áll. Az egyesített szűrletet és mosóoldatokat 16 óráig 4°-on tartjuk. A további kivált szilárd anyagot a fentiek szerint elválasztjuk (7,8 g), amely infravörös spektruma alapján BSU-ból és karbamidból áll. A világossárga szűrletet és mosófolyadékokat vákuumban 40°-on bepároljuk és nagyvákuumban megszárítva 27,0 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely részben ragadós, részben finom tűkristályos. A szilárd anyagot 23°-on 150 ml heptánnal kezeljük, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, 2x50 ml heptánnal mossuk és szárítjuk. 6,0 g fehér tűt kapunk (infravörös elemzés szerint BSU és karbamid). Az egyesített szűrletet és mosóoldatokat 40°-on vákuumban bepároljuk és nagyvákuumban 2 óráig szárítva 20,4 g fehér tűt kapunk, melynek infravörös spektruma poliszililezett kanamicin A-ra jellemző. Számítások szerint a termék molekulánként átlagosan 7,22 trimetil-szilil-csoportot tartalmaz. 21. példa . I Amikacin előállítása per(trimetil-szilil)-kanamicin A acilezésével 1,3-butándiollal való részleges deszilílezés után AJ Per(trimetil-szilil)-kanamicin A előállítása. Kanamicin A-t (10,0 g, 20,639 millimól) keverés közben, 23°-on molekulaszitával szárított 100 ml acetonitrilben szuszpendálunk. A szuszpenziót nitrogéngáz átáramoltatása közben visszafolyatásig melegítjük és 10 perc alatt HMDS-t (23,322 g, 144,5 millimól, 7 mól per mól kanamicin A) adunk hozzá. A visszafolyatást 16 óráig folytatjuk, majd a keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, vákuumban bepároljuk és 2 óráig nagyvákuumban szárítjuk. 24,3 g fehér, ragadós maradékot kapunk [92,1% kitermelés, kanamicin A (szilíl),,-ként számítva]. B) Acilezés A fenti A) pont szerint előállított per(t ri met i 1 -szil i 1 )-kanamicin A-t (24,3 g) keverés közben, 233-on feloldjuk molekulaszitával szárított 240 ml acetonban. Az oldathoz 1,3-butándiolt adunk [9,25 ml, 103,2 millimól, 5 mól per mól per(trimetil-szilil)-kanamicin A]. A keveréket 23°-on, nitrogéngáz átáramoltatása közben 2 óráig keverjük, majd lehűtjük 0—5D-ra. 70 ml előhűtött acetonban oldott SAE-t (7,23 g, 20,64 millimól) adunk hozzá körülbelül 1 perc alatt. A keveréket 0— 5J-on 3 óráig keverjük, majd 4';-os hidegszobában körülbelül 16 óráig állni hagyjuk. Vizet (200 ml) adunk hozzá, a pH-t 2,5-re állítjuk be és a világossárga oldatot 23°-on 30 percig keverjük. Az acetont vákuumban lepároijuk és a vizes oldatot 3,85 mg/cm2 H2-nyomáson, 23°-on, 2 óráig redukáljuk 3,0 g 10% Pd/C katalizátor jelenlétében. A redukált oldatot „Dicalite”-on átszűrve és a 16. B) példában leírtak szerint kromatografálva 47,50% amikacint, 5,87% BB—K29-et, 7,32% BB—K6-ot, 24,26% kanamicin A-t és 7,41% poliacilvegyületet kapunk. 22. példa Amikacin előállítása poli(trimetil-szilil)-kanamicin A acilezésével tetrahidrofuránban, SAE és szulfaminsav-katalizátor alkalmazásával Kanamicin A-t (5,0 g, 10,32 millimól) molekulaszitával szárított 50 ml tetrahidrofuránban visszafolyatás közben forralunk és közben szulfaminsavat (100 mg) és HMDS-t (12,32 g, 76,33 millimól) adunk hozzá. A keveréket 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk, 6 óra múlva teljes oldódás következik be. Az oldatot lehűtjük 23°-ra, 0,1 ml vízzel, kezeljük és 23°-on tartjuk 30 percig. 36 ml tetrahidrofuránban oldott SAE-t (3,51 g, 10,3 millimól) adunk hozzá 30 perc alatt. 3 órai keverés után a keveréket 100 ml vízzel hígítjuk és a pH-t 2,2-re állítjuk be 10% kénsavoldattal. 30 percig 23 -on keverjük, majd vákuumban a tetrahidrofuránt lepároljuk. A vizes oldatot 3,5 kg/cm2 H2-nyomáson 2 óráig 23°-on redukáljuk 10% Pd/C katalizátor jelenlétében. A redukált oldatot „Dicalite”-on átszűrjük és a szilárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
