179677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-(omega-amino-alfa-hidroxi-alkanoil)-kanamicin-származékok előállítására
23 179677 24 tunk. A termék kitermelése 23,8 g [97,9%, kanamicin A (szilil)|0-ként számítva]. B) Acilezés A fenti AJ pontban előállított poli(trimetil-szilil)-kanamicin A-t (23,8 g, 20,14 millimól) 23°-on feloldjuk molekulaszitával szárított 250 ml acetonban és lehűtjük 0—5°-ra. Vizet (3,63 ml, 201,4 millimól, 10 mól per poliszililezett kanamicin A) adunk hozzá keverés közben, és a keveréket mérsékelt vákuumban 30 percig állni hagyjuk. 1 percen belül NAE-t (19,133 millimól, 0,95 mól per mól poliszililezett kanamicin A) adunk hozzá 108,3 ml acetonban. A keveréket 0—53-on 1 óráig keverjük, vízzel hígítjuk, a pH-t 2,5-re állítjuk be és az acetont vákuumban lepároljuk. A vizes oldatot 3,5 kg/cm2 H2-nyomáson 23°-on 2,5 óráig redukáljuk 2,0 g 10% Pd/C jelenlétében. A redukált keveréket „Dicalite”on átszűrjük, vákuumban 40°-on körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk, majd CG—50 (NH4+) oszlopra visszük fel (6 liter gyanta, 5 x 100 cm). Vízzel mossuk, majd 0,6n—l,0n—3n ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. 60,25% amikacint, 4,37% BB—K6-ot, 4,35% BB—K29-et, 26,47% kanamicin A-t és 2,18% poliacilvegyületet kapunk. 16. példa Amikacin előállítása poli(trimetil-szilil)-6'-N-Cbz-Kana A-bóI 0—5°-on, metanolízis után A) 6'-N-Cbz-kanamicin A szililezése 6'-N-Cbz-Kanamicin A-t (20,0 g, 32,4 millimól) molekulaszitával szárított 200 ml acetonitrilben, nitrogénatmoszférában visszafolyásig melegítünk. HMDS-t (47,3 ml, 226,8 millimól, 7 mól per mól 6'-N-Cbz-Kana A) adunk hozzá 10 perc alatt és a visszafolyatást 20 percig folytatjuk. A keveréket lehűtjük, vákuumban bepároljuk és nagy vákuumban 2 óráig szárítva 39,1 g fehér amorf szilárd anyagot kapunk [95,4% kitermelés, 6'-N-Cbz-Kana A (szi1il)9-ként számítva]. B) Acilezés A fenti A) pontban előállított poli(trimetil-szilil)-6'-N-Cbz-Kana A-t (39,1 g, 32,4 millimól) keverés közben, 23°-on 400 ml vízmentes acetonban oldjuk. Metanolt (6,6 ml, 162 millimól, 5 mól per mól poliszililezett 6'-N-Cbz-Kana A) adunk hozzá és a keverést erős nitrogén-átáramoltatás közben 23°-on 1 óráig keverjük. A keveréket lehűtjük 0—5°-ra és 120 ml előre lehűtött, vízmentes acetonnal készült SAE-oldatot (11,35 g, 32,4 millimól) adunk hozzá. A keveréket 0—5°-on még 3 óráig keverjük, majd 1 hétre 4°-os hidegszobába helyezzük. Vizet (300 ml) adunk hozzá, a pH-t 2,0-re állítjuk be, a keveréket 1 óráig keverjük és az acetont vákuumban lepároljuk. A képződött vizes oldatot 3,5 kg/cm2 Elnyomáson 17 óráig 23°-on hidrogénezzük 3,0 g 10% Pd/C katalizátor jelenlétében. Ezután „Dicalite”-on átszűrjük, vákuumban 75—100 ml-re bepároljuk, CG— 50 (NH4+) oszlopra felvisszük és vízzel és 0,6n ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. 52,52% amikacint, 14,5% BB—K29-et, 19,6% kanamicin A-t és 1,71% poliacilvegyületet kapunk. 17. példa Amikacin előállítása poli(trimetil-szi!il)-Kana A SAE-val 0—5 ’-on való aeilezésével, vizes hidrolízis után A) Kanamicin A szililezése TMCS-sel acetonitrilben, tetrametil-guanidin savakceptor jelenlétében Kanamicin A-t (4,88 g, 10,07 millimól) keverés közben, 233-on molekula szitával szárított 100 ml acetonitrilben szuszpendálunk. A kevert szuszpenzióhoz tetrametil-guanidint (TMG) (16,234 g, 140,98 millimól, 14 mól per mól kanamicin A) adunk. A keveréket visszafolyásig melegítjük és TMCS-t (15,32 g, 140,98 millimól, 14 mól per mól kanamicin A) adunk hozzá 15 perc alatt. A TMCS mintegy felének hozzáadása után fehér TMG. .HCl csapadék képződik. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, bepároljuk és a kapott ragadós maradékot nagyvákuumban 2 óráig szárítjuk. A szilárd anyagot vízmentes tetrahídrofuránnal (100 ml) eldörzsöljük, az oldhatatlan TMG. HCI csapadékot leszűrjük és 5 x x20 ml tetrahídrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban 40°-on bepárolva ragadós anyag marad vissza, melyet nagyvákuumban 2 óráig szárítunk. 10,69 g világos krémszínű ragadós maradékot kapunk [87,6% kitermelés, kanamicin A (szili!)j0-ként számítva]. B) Acilezés A fenti A) pontban előállított poli(trimetil-szilíl)-kanamicin A-t (10,64 g, 10,07 millimól) keverés közben, 23°-on molekulaszitával szárított 110 ml acetonban oldjuk és az oldatot lehűtjük 0—5°-ra. Vizet (1,81 ml, 100,8 millimól, 10 mól per mól poliszililezett kanamicin A) adunk hozzá és az oldatot mérsékelt vákuumban 30 percig keverjük. 40 ml előhűtött vízmentes acetonban oldott SAE-t (3,70 g, 10,57 millimól, 5% felesleg) adunk hozzá 1 percen belül és a keveréket 1 óráig keverjük. A keveréket a 16. B) példa általános módszerével feldolgozva körülbelül 50% amikacint, 10% BB—K29-et, 5—8% BB—K6-ot, körülbelül 20% kanamicin A-t és 5—8% poliacilvegyületet kapunk. 18. példa Poli(trimetil-szilil)-kanamicin A előállítása EEMDS-sel piridinben Kanamicin A-t (10,0 g, 20,64 millimól) molekulaszitával szárított, 100 ml frissen desztillált piridinben szuszpendálunk 23°-on. HMDS-t (17,33 g, 107,32 millimól, 5,2 mól per mól kanamicin A) adunk hozzá 10 perc alatt és a keveréket 19 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána lehűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban bepárolva világos aranysárga szirup marad vissza, mely nagyvákuumban 2 óráig szárítva fehér amorf szilárd anyaggá alakul át. 22,1 g 92% kitermelés, kanamicin A (szi!il)10-ként számítva] terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 30 35 50 55 12
