179677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-(omega-amino-alfa-hidroxi-alkanoil)-kanamicin-származékok előállítására
21 179677 22 mónium-hidroxiddal a poliacilezett termékeket). A frakciókon végzett polarimetria a következő kitermeléseket mutatja: 42,7% amikacin, 12,0% nem reagált kanamicin A, 12,4% poliacilezett anyag és 23,2% BB—K29. 11. példa Amikacin előállítása poli(trimetiI-szilii)-6'-N-Cbz-Kana A ciklohexanonban történő, különböző ideig végzett acilezésével AJ Az 1. példa szerint előállított poli(trimetiI-szilil)-6'-N-Cbz-Kana A-t [2,537 g, 2,0 millimól, 6'-N-Cbz-Kana A (szilil)9-ként számítva] 300 ml vízmentes ciklohexanonban 20 óráig 23°-on NAE-oldattal acilezzük vízmentes ciklohexanonban (10,8 ml 0,1944 millimól/ml ciklohexanonos oldat, 2,10 millimól). A reakciókeveréket ezután keverés közben 150 ml vízben oldjuk és 3n sósavoldattal a pH-t 2,5-re állítjuk be. A ciklohexanont vákuumban 40D-on lepároljuk és a visszamaradó vizes fázis alikvotjából HPLC-elemzést végzünk. A vizes fázis főrészét 3,5 kg/cm2 H2-nyomáson, 3 óráig, 23=-on hidrogénezzük, 1,0 g 10% Pd/C jelenlétében. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az egyesített szűrletből és mosófolyadékból mikrobiológiailag meghatározzuk az amikacin mennyiségét. B) Megismételjük a fenti AJ pontban leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy az acilezést 20 óra helyett 115 óráig folytatjuk. Kitermelések HPLC-elemzés (di-Cbz-amtkacín) Mikrobiológiai próba (amikacin) Turbidimetria Le mezőn tés A reakció B reakció 49,18% 56,17% 42,87% 55,39% 39,16% 38,45% 12. példa Amikacin előállítása poli(trimetil-szilil)-6'-N-Cbz-Kana A különböző ideig végzett acilezésével vízmentes tetrahidrofuránban AJ Megismételjük a 11. AJ példát, azzal a különbséggel, hogy oldószerként vízmentes ciklohexanon helyett vízmentes tétrahidrofuránt alkalmazunk. B) Megismételjük a 11. B) példát, azzal a különbséggel, hogy oldószerként vízmentes ciklohexanon helyett vízmentes tetrahidrofuránt használunk. Kitermelések HPLC-elemzés (di-Cbzamikacin) Mikrobiológiai vizsgálatok (amikacin) T urbidimeírta Lemezöntés A reakció 39,18% 43,27% 33,36% B reakció 42,82% 22,55% 33,37% Amikacin előállítása poii(trimetil-szilil)-6'-N-Cbz-Kana A különböző ideig történő acilezésével vízmentes dioxánban A) Megismételjük a 11. AJ példát, azzal a különbséggel, hogy az acilezést vízmentes dioxán oldószerben 44 óráig folytatjuk. Bj Megismételjük a II. B) példa eljárását, azzal a különbséggel, hogy az acilezést vízmentes dioxán oldószerben 18,5 óráig folytatjuk. 13. példa Kitermelések HPLC-vizsgálat (di-Cbzamikacin) Mikrobiológiai próba (amikacin) Turbidimetria Lemez ön tés A reakció B reakció 39,18% 42,82% 43,27% 22,55% 33,36% 33,37% 14. példa Amikacin előállítása poli(trimetil-szilil)-6'-N-Cbz-Kana A acilezésével dietil-ketonban, 75c-on Az 1. példa eljárása szerint előállított poli(trimetil-szilil)-6'-N-Cbz-Kana A-t [2,537 g, 2,0 millimól, 6'-N-Cbz-Kana A (szilil)9-ként számítva] molekulaszitával szárított dietil-ketonban oldunk és az oldathoz 75°-on, 15 perc alatt NAE-oldatot (10,8 ml 0,1944 millimól per ml oldat, 2,10 millimól) adunk. A keverést 75°-on még 3 óráig folytatjuk, majd a keveréket 150 ml vízbe öntjük. 3n sósavoldattal a pH-t 2,8-ra állítjuk be és a dietilketont vákuumban 40°-on lepároljuk. A vizes fázisból vett próba HPLC-elemzése szerint a di-Cbz-amikacin kitermelése 39,18%. A vizes fázis nagy részét 34,86 kg/cm2 H2-nyomáson 3‘/4 óráig 23°-on redukáljuk 1,0 g Pd/C katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot mikrobiológiailag vizsgáljuk. A turbidimetriás próba 27,84% és a lemezöntéses eljárás 28,6% amikacin-kitermelést jelez. 15. példa Amikacin előállítása poli(trimetil-szilil)-Kana A acilezésével NAE-vel 0—5°-on, vizes hidrolízis után A) Kanamicin A szililezése HMDS-sel TMCS katalizátor jelenlétében Kanamicin A-t (10 g 97,6% tisztaságú, 20,14 millimól) molekulaszitával szárított 100 ml acetonitrilben, nitrogénatmoszférában visszafolyatásig forraljuk. Visszafolyatás közben HMDS (22,76 g, 141 millimól, 7 mól per mól kanamicin A) és TMCS (1 ml, 0,856 g, 7,88 millimól) keverékét adjuk a reakciókeverékhez 10 perc alatt. A visszafolyatást 43/4 óráig folytatjuk, a keveréket lehűtjük és vákuumban bepárolva sárga viszkózus szirupot kapunk, melyet nagyvákuumban 2 óráig szárí-5 13 15 20 25 30 35 (0 15 50 55 60 65 11
