179677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-(omega-amino-alfa-hidroxi-alkanoil)-kanamicin-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179677 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Bejelentés napja: 1978. TV. 27. (BI—565) Nemzetközi osztályozás: w Elsőbbsége: 1977. IV. 28. (791, 806) Amerikai Egyesült Államok C 07 H 5/06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1982. IV. 7.8. \4» 5zabada,mi Tár X>s»»Ity.AJDONA HIVATAL Megjelent: 1984.11. 29. Feltalálók : Cron Martin John vegyész, Fayetteville, Keil John Gerard vegyész, Manlius, Lin Jeng Shyong vegyész, Clay, Ruggeri Mariano Vecchio vegyész, Syracuse, Walker Derek vegyész, Jamesville, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Bristol-Myers Company, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás l-N-[co-amino-«-hidroxi-alkanoil]-karamiciii-származékok előállítására 1 A találmány tárgya tökéletesített eljárás (I) általános képletű vegyületck - ahol R hidroxil- vagy aminocsoportot jelent és n =0, 1 vagy 2 — előállítására. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy poliszililezett kanamicin A-t vagy B-t, vagy 6'-aminocsoportján szililcsoporttól eltérő blokkoló csoportot tartalmazó, poliszililezett kanamicin A-t vagy B-t lényegében vízmentes oldószerben egy (II) általános képletű sav — ahol n = 0,1 vagy 2 és B amino-blokkoló csoportot jelent — acilező származékával acilezünk, majd az összes blokkoló csoportot eltávolítjuk. A kanamicinek jól ismert antibiotikumok, leírásuk szerepel például a Merck-indexben (8. kiadás, 597— 698. oldal). A kanamicinek számos származékát is ismerik. A kanamicin A és B szerkezetét a mellékelt (III) általános képlet szemlélteti, a szokásos számozási rendszerre! együtt (kanamicin A: R=OH; kanamicin B: R=NH2). A továbbiakban — ahol ez könnyen érthető — a különböző kanamicin-származékokat inkább a kanamicin A vagy B származékaiként nevezzük meg szerkezeti képletük megadása helyett, mert így elkerülhető, hogy a különbségek meghatározása céljából komplex szerkezeteket hasonlítsunk össze. A 3 781 268 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az l-[L-(—)-y-amino-a-hidroxi-bu!iril]-kanamicin A-t (amikacin) és B-t, valamint mono- és dikarbobenzil-oxi-csoporttal védett származékaikat írja le. A kisebb és nagyobb szénatomszámú homológokat a 2 3 886 139 és a 3 904 597 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli. E vegyületeket úgy állítják elő, hogy a 6'-N-védctt kanamicin A-t vagy B-t egy N-védett L-(—)-y-amino-a-hidroxi-vajsav acilező származékával acilezik vizes közegben, majd az N-védőcsoportok egyikét vagy mindegyikét eltávolítják. A 3 974 137 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ad meg l-[L-( j-y-amino-a-hidroxi-butirilj-kanamicin A előállítására, mely szerint 6'-karbobenzi!-oxi-kanamicin A-t legalább 3 mól benzaldehiddel, szubsztituált benzaldehiddel vagy pivaldehiddel reagáltatnak és így 1,3- és 3"-helvzetben SchifF- bázist tartalmazó 6'-N-karbobenzil-oxi-kanamicin A-t kapnak, majd ezt a négyszeresen védett kanamicin A származékot L-(—)-y-benzil-oxi-karbonil-amino-!X-hidroxi-vajsav-N-hidroxi-szukcinimid-észterrel acilezik, végül a védőcsoportokat eltávolítják. A 828 192 számú belga szabadalmi leírás eljárást ad meg l-[L-(—)-y-amino-a-hidroxi-butiril]-kanamicin A előállítására, mely szerint ugyanazt a négyszeresen védett kanamicin A származékot állítják elő, mint a 3 974 137 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, e származékot L-(—)-y-benzil-oxi-karbonil-amino-tz-hidroxi-vajsav N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboximid-észterével acilezik, majd a védőcsoportokat eltávolítják. A találmány tökéletesített és ipari szempontból is előnyös eljárásról gondoskodik az I általános képletű vegyületek előállítására. Kiindulóanyagként poliszililezett kanamicin A-t vagy B-t használva a kiindulóanyagok 5 10 15 10 25 30 179677
