179677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-(omega-amino-alfa-hidroxi-alkanoil)-kanamicin-származékok előállítására
3 179677 4 kitűnően oldódnak a szerves oldószerrendszerben és így nagy koncentrációjú oldatokkal hajtható végre a reakció. Bár szokásosan körülbelül 10—20% poliszililezett kanamicin kiindulóanyagot tartalmazó oldatokat használunk, kiváló eredmények érhetők el mintegy 50 g/ 100 ml oldószer koncentráció esetén is. A korábban leírt eljárásokhoz hasonlóan a találmány szerinti eljárással is acilezett termékek keverékéhez jutunk. A kívánt 1-N-acilezett terméket a többi terméktől kromatográfiával választjuk el és • szükség esetén — a melléktermékek a kiindulási kanamicinné elhidrolizálva újra felhasználhatók. A korábbi eljárások során azt találták, hogy bármilyen 3"-N-acilezett melléktermék körülbelül azonos mértékben csökkenti a kívánt 1-N-acilezett termék képződését a nagy elválasztási nehézségek miatt. A találmány szerinti eljárás különösen fontos sajátsága, hogy rendkívül kis mennyiségű nem kívánt 3"-N-acilezett termékhez vezet (jellemzően egyáltalában nem mutatható ki 3"-N-aciIezett termék). l-[L-(—)-y-amino-x-hidroxi-butiril]-kanamicin A-t, azaz amikacint különböző korábbi módszerekkel előállítva jellemzően 3"-N-acilezett tennék (8B—ICH), 3-N-aci!ezett termék (BB—K29), 6'-N-acilezett termék (BB—K6) és poliacilezett anyag is keletkezik a nem reagált kanamicin A mellett. Amikacin ipari előállításakor 6'-N-karbobenzil-oxi-kanamicin A-t vizes közegben acilezve, majd a védőcsoportot eltávolítva azt találtuk, hogy a kívánt amikacinnak körülbelül 10%-a (2,5 kg egy 25 kg-os keveréknél) elvész a BB—Kll melléktermék jelenléte miatt. Ha amikacint a találmány szerinti eljárással állítunk elő, a reakciókeverékben jellemzően nem mutatható ki BB—Kll. A találmány eljárásról gondoskodik (I) általános képletű l-N-[co-amino-a-hidroxi-aIkanoi(]-kanamicin A vagy B vegyületek — ahol R hidroxil- vagy aminocsoportot jelent és n =0, 1 vagy 2 — előállítására. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy polisziiilezett kanamicin A-t vagy B-t, vagy a 6'-aminocsoporton szililcsoporttól eltérő blokkoló csoportot tartalmazó kanamicin A-t vagy B-t a (II) általános képletű sav — ahol n =0, 1 vagy 2 és B amino-blokkoló csoportot jelent — acilező származékával acilezünk lényegében vízmentes szerves oldószerben, majd minden blokkoló csoportot eltávolítunk. A kanamicin 6'-aminocsoportjának és az acilező sav aminocsoportjának [B csoport a (II) általános képletben] megvédésre használható blokkoló csoportok primer aminocsoportok megvédésére szokásosan használt csoportok, melyek jól ismertek a szakirodalomból. Alkalmas blokkoló csoportok például az alkoxi-karbonil-csoportok, mint terc-butoxi-karbonil- és terc-amii-oxi-karbonil-csoport; aralkoxi-karbonil-csoportok, mint benzil-oxí-karbonil-csoport ; cikloalkil-oxi-karbonil-csoportok, mint ciklohexil-oxi-karbonil-csoport; haiogén-alkoxi-karbonil-csoportok, mint triklór-etoxi-karbonil-csoport ; acilcsoportok, mint ftaioil- és o-nitro-fenoxi-acetil-csoport; halogén-acetil-csoportok, mint trifluor-acetil-csoport; és más, jól ismert blokkoló csoportok, mint o-nitro-fenil-tio-csoport, tritilcsoport és hasonlók. A (II) általános képletű acilező sav (+) és (—) izomer formában, vagy a két izomer keverékének alakjában (d,l forma) létezhet és így olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek képződnek, melyekben az l-N-((o-amino-a-hidroxi-a!kanoil)-csoport ( + ) [vagy (R)] formában, vagy (—) [vagy (S)] formában, vagy ezek keverékének formájában van jelen. Az összes ilyen izomer alak, valamint keverékeik beletartoznak a találmány körébe. Egyik előnyös kivitelezésnél a (II) általános képletű sav (—) formájú. Egy másik előnyös kivitelezésnél a (II) általános képletű sav (+) formájú. A találmány egyik kiviteli alakjánál a kiindulóanyag poliszililezett kanamicin A vagy B (előnyösen poliszililezett kanamicin A). Egy másik kiviteli alaknál a kíindulóanyag olyan poliszililezett kánámicin A vagy B (előnyösen poliszililezett kanamicin Ä), amely 6'-aminocsoportján szililcsoporttól eltérő blokkoló csoportot, előnyösen (1), (2), (3), (4), (5), (6) vagy (7) általános képletű csoportot tartalmaz, ahol R1 és R2 azonos vagy különböző és hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot, N02, OH csoportot, kisszénatomszámú alkil- vagy kisszénatomszámú alkoxicsoportot jelentenek, X klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot és Y hidrogén-, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent. Legelőnyösebb blokkoló csoport a karbobenzil-oxicsoport. A találmány előnyös kivitelezésénél a (II) általános képletű sav acilező származéka aktív észter, előnyösen a sav N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboximiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel képezett aktív észtere. Egy másik előnyös kivitelnél a (II) általános képletű sav acilező származéka vegyes anhidrid, előnyösen a sav piválsavval, benzoesavval, ízobütit-karbonsavval vagy benzil-karbonsavval képezett vegyes anhidridje. Egyik leginkább előnyben részesített kivitelezésnél a találmány l-N-[L-(—)-y-amino-x-hidroxi-butiril]-kanamicin A vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója előállítására vonatkozik, mely szerint poliszililezett kanamicin A-t L-(—)-y-benzil-oxi-karbonii-amino-a-hidroxi-vajsav valamely vegyes anhidridjével (előnyösen piválsavval, benzoesavval, izobutil-karbonsavval vagy benzil-karbonsavval képezett vegyes anhidridjével) acilezünk lényegében vízmentes szerves oldószerben, majd az összes blokkoló csoportot eltávolítjuk. Egy másik, leginkább előnyben részesített kivitelnél a találmány l-N-[L-(—)-y-amino-x-hidroxi-butiril]-kanamicin A vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója előállítására vonatkozik, melynek során a 6'-aminocsoportján karbobenzil-oxi-csoportot tartalmazó, poliszililezett kanamicin A-t L-(—)-y-benzil-oxi-karbonil-amino-a-hidroxi-vajsav vegyes anhidridjével (előnyösen piválsavval, benzil-karbonsavval, izobutil-karbonsavval vagy benzoesavval képezett vegyes anhidridjével) acilezzük lényegében vízmentes szerves oldószerben, majd az összes blokkoló csoportot eltávolítjuk. Egy másik, leginkább előnyben részesített kivitelnél a találmány l-N-[L-(—)-y-amino-x-hidroxi-butiril]-kanamicin A vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója előállítására vonatkozik, mely szerint poliszililezett kanamicin A-t L-(—)-y-benzil-oxi-karbonil-amino-a-hidroxi-vajsav aktív észterével (előnyösen N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboximiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel képezett aktív észterével) acilezünk lényegében vízmentes szerves oldószerben, majd az összes blokkoló csoportot eltávolítjuk. 5 lb li 27 25 30 35 Í0 15 50 55 60 65 2
