179648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a háromszög index 4,9(11)fönt -androsztadién-3,17-dion előállítására
kül, hogy olyan savat adnánk a rendszerhez, amelynek pKa-értéke egyenlő vagy kisebb 5,0-nál (lásd például a 4. példát, ahol nem adagolunk p-toluolszulfonsavat). Miként említettük, egy II általános képletű szulfinátészter úgy deszulfinilezhető, hogy keverés közben legalább 40 °C-ra melegítjük katalizátorhordozóként szilikagél vagy alumíniumoxid és egy olyan sav jelenlétében, amelynek pKa-értéke egyenlő vagy kisebb 5,0-nál. A deszulfinilezéshez hasznosítható oldószerek közé tartoznak a nem bázikus jellegű szerves oldószerek, például a kloroform, benzol, toluol, xilol, metilénklorid, széntetraklorid, klórbenzol, tetraklóretilén, triklóretilén, 1,1,1-triklóretán és az 1,1,2-triklóretán. A deszulfinileződési reakció végbemegy ugyan szobahőmérsékleten, azaz 25 °C körüli hőmérsékleten, azonban olyan lassú ezen a hőmérsékleten, hogy gyakorlatilag nem végezhető el. Ezért a reakcióelegyet legalább 40 °C -ra, célszerűen 40 °C és 130 °C közé eső hőmérsékletre melegítjük. A katalizátorhordozóként ismert szilikagél vagy alumíniumoxid tartalmazhat savas szennyezéseket. Ezek mennyisége elég lehet a deszulfinilezési reakció végrehajtásához, amikoris külön nem szükséges savat adagolni (lásd a 4. példát, ahol nem adagolunk p-toluolszulfonsavat). A deszulfinilezéshez használt sav tehát olyan, amelynek pKa-értéke egyenlő vagy kisebb 5-nél. Egy sav pKa-értéke úgy definiálható, mint disszociációs konstansának negatív logaritmusa. Ha a savat a HA szimbólummal jelöljük, akkor az alábbi módon kapjuk a pKaértéket : Ha=H++A", [H+] [A-] Ka=-----------, [HA] pKa=— log Ka. [Lásd Hawley, G. G. „The Condensed Chemical Dictionary” c. könyvének 698. oldalán (8. kiadás, a Van Nostrad Reinhold Co. gondozásában 1972-ben jelent meg), illetve Daniels F. és Alberty, R. A. „Physical Chemistry” c. könyvének 428—429. oldalain (a könyv a John Wiley and Sons kiadó gondozásában 1961-ben jelent meg).] A termodinamikai disszociációs konstans, a Ka függ a hőmérséklettől és az oldószer minőségétől (lásd Daniels és Alberty előbb idézett könyvének 429. oldalán). így tehát ha a jelen leírásban 5,0-ös vagy ennél kisebb pKaértékekről beszélünk, akkor 25 °C-on desztillált vízben meghatározott pKa-értékre gondolunk. A deszulfinilezési reakció sebességének növelésére a legkülönbözőbb savas katalizátorok alkalmasak. Miként fentebb már említettük, még a szilikagélben jelenlevő savas szennyezések is képesek a reakciósebességet olyan mértékben növelni, hogy a deszulfinilezés gyakorlatilag elfogadható sebességgel végbemenjen. E célra használhatunk ásványi savakat, így sósavat vagy hidrogén-bromidot, továbbá például fenilszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat vagy 4-klórfenilszulfonsavat. Előnyösnek találtuk a p-toluolszulfonsav használatát. Ha sav (legyen az szervetlen vagy szerves) adagolására van szükség, akkor azt a katalizátorhordozóként használt szilikagéllel vagy alumíniumoxiddal együtt adagoljuk a reakciórendszerhez. Alternatív módon a deszulfinilezéshez szükséges savforrás lehet a fölös vagy reagálatlan szulfiniiezőszer hidrolízisekor kapott sav. Az R—SO—X általános képletű szulfinilezőszerek víz jelenlétében hidrolizálnak R—S02—H általános képletű szulfinsavakat adva. Ezek a szulfinsavak előidézhetik a deszulfinilezési reakciót. Ha tehát a szulfiniiezőszer fölöslegben van és a reakció során vagy a reakcióelegy feldolgozásakor vizet adagolunk, akkor szulfinsavak képződnek. Ezek a szulfinsavak azután résztvesznek a deszulfinilezési reakcióban, és ekkor nem szükséges más sav adagolása (lásd a 4. példát, ahol a II képletű szulfinátészterhez szilikagélt igen, de savat nem adunk). A II általános képletű szulfinátészterből, katalizátorhordozóból és savból álló reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljes nem lesz (ezt vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal állapíthatjuk meg), amihez rendszerint mintegy 2— 3 órára van szükség. A deszulfinilezési reakció befejeződését követően a reakcióelegyet szűrjük a katalizátorhordozó (szilikagél vagy alumíniumoxid) eltávolítása céljából. A szűrletet ezután desztillált vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét desztillált vízzel alaposan átmossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az ekkor kapott szilárd maradékot kristályosítjuk, amikoris a III képletű terméket kapjuk. Az I képletű 9a-hidroxi-androszténdion ismert vegyület, a 4 035 236 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett fermentációs módszerrel egyszerűen és olcsón előállítható. Az R—SO—X általános képletű szulfinilezőszerek is vagy ismertek, vagy önmagában ismert módon ismert vegyületekből előállíthatok. A találmányt közelebbről az alábbi referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. referenciapélda 9x-Hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion (I általános képletű vegyület) dehidratálása tionil-kloriddal 10 ml piridinhez 0,5 g, a 3 065 146 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájában ismertetett módon előállítható 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont adunk, majd a kapott keveréket 0 °C-ra hűtjük. A keverékhez ezután hőmérsékletét 0 °C és 5 °C között tartva cseppenként 0,693 g tionil-kloridot adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük és ezt követően lassan 50 ml desztillált vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegy pH-ját ezután mintegy 9 ml sósavoldattal 2,0-ra beállítjuk, majd 0—-5 °C-ra hűtjük és szűrjük. A csapadékot desztillált vízzel mossuk é$ 60 ’C-on vákuumban szárítjuk, amikoris 0,367 g (78,05%) anyagot kapunk. A szűrletet 40—40 ml metilénkloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot desztillált vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, amikoris még 0,115 g anyagot kapunk. Az összhozam így 0,482 g (102,5%). A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban futtatószerként kloroform és metanol 99:1 arányú elegyét használva lényegében egyetlen foltot ad. Gázkromatográfiás vizsgálat (3% OU—-17, 210 °C, 1,8 m hosszú kolonna) során lényegében két csúcs észlelhető, melyek retenciós idői megfelelnek a A4'9( 11J-adrosztadién-3,17-dion és A4,8-androszta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
