179648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a háromszög index 4,9(11)fönt -androsztadién-3,17-dion előállítására
példa második bekezdésében a következő áll: „Ugyanígy a 7. példában ismertetett eljárást követve... 9x.-hidroxi-A4-androsztén-3,17-dion... A4,9(l n-androsztén-3, 17-dionná alakítható...” Az utóbb említett vegyületnek nem adják meg egy fizikai állandóját sem. Végrehajtottuk az említett reakciót, amikoris közel 50%-os hozammal kaptuk a kérdéses vegyületet (lásd későbbiekben az 1—3. referenciapéldákat). A reakcióban a A9(II)-izomer és a A8-izomer 1:1 arányú keveréke képződik. A A9(U)-izomerre elért legmagasabb hozam 55,5% volt (lásd a 3. referenciapéldát). E kétféle izomer vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokban azonos Rf-értékeket ad és nem választható el kristályosítással egymástól. A rendkívül nehéz, sőt csaknem megoldhatatlan elválasztási nehézségen túlmenően az a kézenfekvő probléma merül fel ezen eljárás esetében, hogy az előállítani kívánt terméket mindössze közel 50%-os hozammal kapjuk. A 3 005 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban A9(n)-szteroidok előállítására olyan módszert ismertetnek, ahol vízmentes körülmények között 9a-hidroxi-szteroidokat egy N-halogén-amiddal vagy N-halogén-imiddel reagáltatnak, bázis és vízmentes kéndioxid jelenlétében. E leírás 27. és 28. példájában a 9a-hidroxi-progeszteron 30,3%-os hozammal, illetve 72,2%-os hozammal való átalakítását ismertetik. Hasonló eredményeket ad elemi brómmal, kéndioxiddal és egy szerves bázissal, illetve egy N-halogén-amiddal, kéndioxiddal és egy szerves bázissal végzett reagáltatás (lásd az 1 198 749 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). Elemi brómmal és kéndioxiddal végzett reagáltatást mi magunk is végeztünk az I képletű 9a-hidroxi-androszt-4- -én-3,17-dionon (lásd a 4—6. referenciapéldákat). Az ekkor kapott termék gázkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy a termék a III képletű A4,9(11)-androszta diéndion és a A4,8-androsztadiéndion keveréke. Ennek az eljárásnak is tehát az a hátránya, hogy az előállítani kívánt A9<u)-izomer a legjobb esetben is csak mintegy 65%-át adja a reagáltatáskor képződő terméknek. így tehát bár a technika állása szerint számos módszer ismert A^'O-szteroidok 9a-hidroxi-szteroidokból kiinduló előállítására, az 1—6. referenciapéldákból kitűnik, hogy ha ezeket az ismert módszereket az I képletű 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionra alkalmazzuk, akkor a III általános képletű, vagyis az előállítani kívánt A4’9<l,)-androsztadién-3,17-díon és a A4’8-androsztadién-3,17-dion izomerkeveréke képződik, és ez a keverék a legjobb esetben is csak 65% mennyiségben tartalmazza az előállítani kívánt izomert, de legtöbbször az izomerek egymásközötti aránya közelítőleg 1:1. Ezek az izomerkeverékek viszont a legjobb esetben is csak rendkívül nehezen, költségesen választhatók szét az őket alkotó izomerekre. Az alábbiakban ismertetendő találmány szerinti eljárás viszont lehetővé teszi az I általános képletű, 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionnak a III képletű A4,9(11>-androsztadién-3,17-dionná való átalakítását jóformán kvantitatív hozamokkal (azaz a hozam rendszerint több, mint 85%), és az így kapott termékekben a ül képletű A4,9(1|)-androsztadiéndion és a A4’8-androsztadiéndion aránya közel 98: 2. Ez a rendkívül magas hozam és rendkívül előnyös izomerarány a technika állása szerint ismert módszerek tükrében rendkívül meglepő és szakember számára előre nem várt, ugyanakkor ipari és kereskedelmi szempontból rendkívül előnyös, mivel a 9a-OH-vegyületek fermentációs úton olcsón és könnyen előállíthatok. A találmány tárgya tehát eljárás a III képletű vegyület előállítására. Az eljárás abban áll, hogy a1) az I képletű vegyületet egy R—SO—X általános képletű szulfinilezőszerrel —ahol R jelentése ado^t esetben legfeljebb 3 halogénatommal vagy metil-. etil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, és a fenilçsoport helyettesítői azonos vagy eltéri jelentésnek lehetnek, továbbá X klór- vagy brómatomot jelent — szulfinilezzük, majd egy így kapott II általános képletű szulfináíésztert — ahol R jelentése a fenti — dészulfinilezünk, legalább 40 °C-ra melegítve e vegyületet katalizátorhordozóként szilikagél vagy alumíniumoxid és egy olyan sav jelenlétében, amelynek pKa-értéke egyenlő vagy kisebb 5,0-nál, vagy a2) egy II általános képletű szulfinátésztert — ahol R jelentése a fenti — deszulfinilezünk, legalább 40 °C-ra melegítve e vegyületet katalizátorhordozóként szilikagél vagy alumíniumoxid és egy olyan sav jelenlétében, amelynek pKa értéke egyenlő vagy kisebb 5,0-nál. A találmány szerinti eljárás mindkét lépését az A reakcióvázlatban ábrázoljuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítása során közelebbről az alábbiakban ismertetett módon járunk el. Kiindulási anyagként tehát az I képletű 9a-hidroxi-androszténdiont használjuk. E vegyületet első lépésként egy R—SO—X általános képletű szulfinilezőszerrel — ahol R és X jelentése a fenti — reagálhatjuk.’R jelentésére megemlíthetjük a fenil-, 4-mëtil-fenil-, 4-klór-feníl-, 2,4-dinitro-fenil-, 2,4- -dimetil-fenil- és a 2-metil-4-klór-fenilcsoportot. Előnyösnek bizonyul, ha szulfinilezőszerként fenil-szulfinii-kloridot, 4-metil-fenil-szulfinil-kloridot vagy 4-klór-fenil-szulfinil-kloridot használunk. A leginkább előnyös szulfinilezőszer megítélésünk szerint a fenil-szulfinil-klorid. A szulfinilezendő I képletű 9a-hidroxi-andosztréndiont egy szerves bázisban, például piridinben, kollidinben vagy lutidinben oldjuk, majd a kapott oldathoz, hűtés közben hozzáadjuk a szulfinilezőszert. A szulfinilezési reakció végrehajtására alkalmas oldószere.kre példaképpen megemlíthetjük a benzolt, metilénkloridot, kloroformot, xilolt, tetrahidrofuránt és az.SSB-t (izomer hexánok keveréke). A reakcióelegyet keverjük és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük teljessé válásáig, ami rendszerint már 1 órán belül bekövetkezik. A reagáltatást rendszerint egyszerűen szobahőmérsékleten végrehajtjuk, bár dolgozhatunk 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken. A szulfinilezési reakció vékonyrétegkromatográfiásan megállapított befejeződését követően a reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy vizet és a jelenlevő szerves bázis semlegesítése céljából egy savat, például sósavat vagy kénsavat adunk hozzá. Ezután a II általános képletű szulfinátészter elkülöníthető és tisztítható, vagy pedig alternatív módon elkülönítés nélkül deszulfinilezhető. Előnyösen úgy járunk el, hogy a közbenső termékként képződő II általános képletű vegyületet nem különítjük ej. és nem tisztítjuk. A reakcíóelcgyhez a feldolgozáskor adott víz az esetleg jelenlevő reagálatlan szulfinilezőszert elhidrolizálja, azaz a megfelelő szulfinsawá alakítja. Ha ezt a savat ekkor nem mossuk ki nagyon alaposan, akkor a következő eljárási lépésben deszulfinilezést fog okozni anél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
