179644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-prolinok új acetál és tioacetál-származékainak előállítására
19 179644 20 cJ 4,4-( 1 -Metil-etiléndioxi)-L-prolin 5,6 g (0,017 mól) fenti N-benziloxikarbonil-4,4-(l-metil-etiléndioxi)-L-prolint metanol—víz 2: 1 arányú keverékének 150 ml-ében feloldunk, és az oldatot 1,6 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 5 órán át 3 atmoszféra hidrogénnyomáson rázzuk. Ezután a katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük, metanollal mossuk, és az egyesített szűrleteket — a végén 0,1— 0. 2 mm nyomáson — bepároljuk, így kristályos maradékot kapunk. A maradékot 200 ml metanolban szuszpendáljuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A szilárd maradékot éter alatt eldörzsöljük, az oldószert elpárologtatjuk, így 3,0 g (94%) halvány sárgásbarna színű terméket kapunk, ez a 4,4-(l-metil-etiléndioxi)-L-prolin, amelynek olvadáspontja bomlás közben 219— 221°, amit fokozatos sötétedés és zsugorodás előz meg, [ajp = - 22" (c=l, etanol—víz, 1:1). d) [7(S),8S]-7-[3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-l,4- -dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-2-metil-8-karbonsav 2,8 g (0,015 mól) 4,4-(l-metil-etiléndioxi)-L-prolint az 1. ej példa szerint eljárva 40 ml vízben 3,0 g (0,017 mól) D-3-acetiltio-2-metil-propionkloriddal reagáltatunk, így 5,0 g viszkózus sárga terméket kapunk. Ez utóbbit 45 ml etilacetátban 2,8 g diciklohexilaminnal kezeljük, így 4,2 g csaknem színtelen terméket kapunk, ez a [7(S),8S]-7-[3-(acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-2-metil-8-karbonsav-diciklohexilaminsó, amelynek olvadáspontja 170—172° (168°-on zsugorodik), [a]p = — 58° (c=l, etanol). A terméket ezután 12 ml acetonitrilből kristályosítjuk, így 3,85 g (51%) színtelen, szilárd sót kapunk, amelynek olvadáspontja 170—172° (168°-on zsugorodik), [o.]q = — 57° (c=l, etanol). A diciklohexilaminsót a szabad savvá alakítjuk úgy, hogy 3,8 g sót etilacetátban szuszpendálunk, 45 ml 10%-os káliumhidrogénszulfáttal kezeljük és keverjük, amíg két réteget kapunk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 4 x 40 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Színtelen szilárd termék alakjában 2,5 g (51%) [7(S),8S]-7-[3-(aceti!tio)-2-metil-l-oxopropil]-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonán-2-metil-8- -karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 65—68° (48°-on zsugorodik), [afê= —100° (c=l, etanol). e) [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metil-1 -oxopropil)-1,4- -dioxo-7-azaspiro[4,4]nonán-2-metil-8-karbonsav A d) szerint előállított terméket a 2. példa szerint eljárva tömény ammóniaoldattal hidrolizáljuk, így 2,05 g [7(S), 8S)-7-(3-merkapto-2-metil-l -oxopropil)- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-2-metil-8-karbonsavat kapunk, mint viszkózus színtelen olajat, [«]“—57° (c= 1, etanol). 15. példa (S,S,S,S)-7,7 '-[Dkio-bisz(2-metil-l-oxo-3,l-propán-diil)]-bisz[ 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav] A 2. példa szerint előállított 3,0 g (0,0109 mól) [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metil-1 -oxopropil)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsavat 80 ml vízben feloldunk, és az oldat pH-értékét In nátriumhidroxid-oldattai 6,5-re beállítjuk. Az oldatot keverjük, és hozzácsepegtetünk 11 ml 0,5 mólos 95% etanolos jódoldatot (6,34 g jód 50 ml oldatban), miközben In nátriumhidroxid hozzáadásával 5,5—6,5 pH-értéket tartunk. 15 perc múlva a jód feleslegének nyomait hígított nátriumtioszulfát-oldattal eltávolítjuk, az oldatot kb. 50 ml-re bepároljuk, lehűtjük, és sósavval (1: 1) megsavanyítjuk. Ezután 30 ml metilénkloridot adunk a reakciókeverékhez, nátriumklorid-oldattal telítjük, keverjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 3 x 20 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert — a végén 0,2 Torr nyomáson — elpárologtatjuk. A törékeny maradékot éter alatt eldörzsöljük, és az étert elpárologtatjuk. 2,8 g halványsárga szilárd maradékot kapunk, ezt az anyagot 50 ml metilénkloridban újra feloldjuk, az oldatot 3 x 10 ml vízzel mossuk, az egyesített vizes fázisokat 20 ml metilénkloriddal extraháljuk, és az egyesített fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot, mint fent, éterrel eldörzsöljük, így 2,2 g (73%) krémszínű amorf szilárd terfnéket kapunk, ez az (S,S,S,S)-7,7'-[ditiobisz(2- -metil-1 -oxo-3,1 -propán-diil)]-bisz[ 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav], amelynek olvadáspontja habzás közben 61—63° (50'-on zsugorodik), [xfS— —92° (c=l, etanol). 16. példa [7(S),8S]-7-(3-Merkapto-2-metil-l-oxopropil)-l,4--dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav-nátriumsó A 2. példa szerint előállított 1,0 g terméket 10 ml vízben feloldunk, és ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük. Az oldatot liofilizáljuk, így kapjuk a [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metil-l-oxopropil)-l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav-nátriumsót. Káliumhidrogénkarbonát alkalmazásával hasonlóképpen állítjuk elő a megfelelő káliumsót. 17. példa (S)-l -(3-Merkapto-2-metil-l -oxopropil)-4,4-dimetoxi-L-prolin-nátriumsó A 4. példa szerint előállított 1,0 g terméket 10 ml vízben feloldjuk, és ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogén-karbonáttal kezeljük. Az oldatot liofilizálva kapjuk az (S)-l-(3-merkapto-2-metil-l-oxopropil)-4,4-dimetoxi~ -L-prolin-nátriumsót. Káliumhidrogénkarbonátot használva hasonló módon állítjuk elő a megfelelő káliumsót. 19. példa 1000 tablettát készítünk, amelyek mindegyike az alábbi komponenseket tartalmazza: [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metil-l-oxopropiIJ-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbon-5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
