179644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-prolinok új acetál és tioacetál-származékainak előállítására
17 17964í 18 olvadáspontja 172—177° (143°-on zsugorodik). Ezt a terméket 11 ml forrásban levő izopropanolból kristályosítjuk, és éjszakán át hidegen tartjuk. 1,55 g színtelen terméket kapunk, ez a (8S)-7-[3-(acetiltio)-2-trifluormetil-1 -oxopropil]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8- -karbonsav A izomerje. A termék olvadáspontja 192— 194° (182 -on zsugorodik), [a]f,5= —32° (c=l, etanol). Egy mintát izopropanolból átkristályosítunk, ennek olvadáspontja 193—195° (184°-on zsugorodik), [*]„= = — 134° (c=l, etanol). A B izomert úgy kapjuk, hogy a fenti éteres és izopropanolos szűrleteket egyesítjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2,2 g halványsárga szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 108—109° (95°-on zsugorodik), [k]“= +30° (c=l, etanol). Ezt az anyagot 6 ml izopropanolból kristályosítva tisztítjuk, így 1,2 g csaknem színtelen szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 153—155° (130°-on zsugorodik), |a]D = = +40° (c=l, etanol). Ezután a terméket 4 ml etilacetát és 6 ml hexán keverékéből kristályosítjuk, így 1,1 g terméket kapunk, ez a (8S)-7-[3-(acetiltio)-2-trifluormetil-l-oxopropil]-l,4-dioxa-7.-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav B izomerje. A termék olvadáspontja 153—155° (141°-on zsugorodik), [oc]d=+41° (c=1, etanol). 12. példa (8S)-7-(3-Merkapto-2-trifluormetil-l-oxopropil)-l,4--dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav A izomer A 11. példa szerint előállított 1,45 g (0,0039 mól) A izomert a 2. példa szerint 2,5 ml tömény ammóniumhidroxid 6 ml vízzel készített oldatával 1 órán át hidrolizálunk. 1,25 g (97%) színtelen terméket kapunk, ez a (8S)-7-(3-merkapto-2-trifluormetil-1 -oxopropil)-l ,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav A izomerje. A termék üvegszerű, [oc]d = —61° (c= 1, etanol), vékonyrétegkromatogram : Rf=0,40 (metilénklorid-metanol-ecetsav, 95:5:5, előhívás: SH-reagens, PMA, melegítve). (PMA-foszformolibdénsav). A fenti savat etilacetátban feloldjuk, és I-adamantán-aminnal kezeljük, így kapjuk az 1-adamantán-aminsót, amelynek olvadáspontja bomlás közben 213—215°, [ag = _47° (c=l, metanol). 13. példa (8S)-7-(2-Merkapto-2-trifluormetil-l-oxopropil)-l,4--dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav B izomer All. példa szerint előállított 1,05 g (0,0028 mól) B izomert a 2. példában leírtak szerint 2 ml tömény ammóniumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatával hidrolizálunk. 0,9 g (97%) (8S)-7-(3-merkapto-2-trifluormetil-1 -oxopropil)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav B izomert kapunk halványsárga viszkózus szirup alakjában. [aß?= — 16° (c = 1, etanol). Az anyag viaszos szilárd termékké alakul át, amelynek olvadáspontja 61—64 °C. (55 °C-on zsugorodik). 14. példa [7(S),8S]-7-(3-Merkapto-2-metil-1 -oxopropil)-1,4--dioxa-7-azaspii o[4,4]nonán-2-metil-8-karbonsav a) N-Benziloxikarbonil-4,4-(l-metil-etiléndioxi)-L-prolin-metilészter A 3. a) példa szerint előállított 8 g (0,025 mól) N-benziloxikarbonil-4,4-dimetoxi-L-prolin-metilészter, 2,4 g (0,032 mól) 1,2-propándiol, 0,4 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 400 ml toluol keverékét visszafolyatással 110—112°-on melegítjük. A visszafolyatás egyrészét úgy szabályozzuk, hogy az oldószer Dean—Stark készülék segítségével beosztott hengerbe folyik. Amikor 80 ml oldószer összegyűlt, ezzel azonos térfogatú friss oldószert juttatunk adagolótörlcséren a reakcióedénybe. Ezt az eljárást, a 80 ml oldószer eltávolítását és pótlását a teljes 1,25 óra visszafolyatási időszak alatt négyszer megismételjük. A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd 2x 100 ml vízzel mossuk, az egyesített mosófolyadékokat 100 ml toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban — a végén 0,2 Torr nyomáson — eltávolítjuk. 8,2 g (99%) N-benziloxikarbonil-4,4-(l-metil-etiléndioxi)-L-prolin-metilésztert kapunk sárga viszkózus olaj alakjában. b) N-Benzíloxíkarbonil-4,4-(l-metil-etiléndioxi)-L-prolin 8,2 g (0,025 mól) a) szerint előállított nyers metilészter-terméket 80 ml metanolban feloldunk, és az oldatot — 1—b4° hőmérsékleten cseppenként 18 ml (0,036 mól) 2n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, majd 0°-on 1 órán át és szobahőmérsékleten éjszakán át tartjuk. Ezután az oldószernek kb. a felét rotációs bepárlóban eltávolítjuk, az oldatot 150 ml vízzel hígítjuk, 100 ml éterrel mossuk (a mosófolyadékot elöntjük), hűtés közben 6,3 ml sósavval (1: 1) pH-értékét 2-re megsavanyítjuk, és 4x75 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 8 g vörös-narancsszínű viszkózus olajat kapunk, ezt az olajat 50 ml acetonitrilben feloldjuk, az oldatot melegítjük, keverjük, és 3,8 g 1-adamantán-aminnal kezeljük. A szilárd só gyorsan kiválik. Az elegyet éjszakán át hűtjük, a terméket kiszűrjük, hideg acetonitrillel és éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 10,3 g nyers adamantán-aminsót kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 202—204°, [a]“= — 13° (c=l, metanol). Ezután a terméket 50 ml forrásban levő acetonitrillel eldörzsöljük és lehűtjük, a halvány sárgásbarna színű só 9,4 g, olvadáspontja bomlás közben 202—204°, (a] D= — 13° (c=1, metanol). A fenti adamantán-aminsót 40 ml etilacetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót keverjük, és In sósavval kezeljük. Amikor két tiszta réteget kapunk, a rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x40 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert — a végén 0,2 Torr nyomáson és 40° hőmérsékleten — elpárologtatjuk, így 5,8 g (72%) N-benzil-oxikarbonil-4,4-(l-metil-etiléndioxi)-L-prolint kapunk, mint sárga-narancsszínű viszkózus szirupot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
