179644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-prolinok új acetál és tioacetál-származékainak előállítására
15 179644 16 amelynek olvadáspontja bomlás közben 240—242°, a termék kb. 200°-tói zsugorodik és sötétedik. [<x]d = — 40° (c=0,5, kloroform—metanol, 1 : 1). d) [7(S),8S]-7-[3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-7- -aza-1,4-ditiaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav 2,6 g (0,0091 mól) 4,4-etiIénditio-L-prolin-hidrobromidot 25 ml vízben feloldunk, az oldatot keverés közben 5°-ra lehűtjük, és 25 süly/térf.%-os nátriumkarbonátoldat hozzáadásával a pH-értékét 8,2-re beállítjuk. A reakcióelegyet tovább keverjük és hűtjük, és részletekben hozzáadjuk 1,9 g (0,01 mól) D-3-acetiltio-2- -metil-propionilklorid 2,5 ml éterrel készített oldatát, miközben 25%-os nátriumkarbonát-oldat hozzácsepegtetésével 7,5—8,2 pH-értéket tartunk. Amikor a pH- értéke 8,2—8,5-re beállott (kb. 15 perc alatt), a reakcióelegyet még 1 órán át keverjük és hűtjük. Az oldatot ezután 25 ml etilacetáttal mossuk (a mosófolyadékot elöntjük), az oldatra 25 ml etilacetátot rétegzünk, lehűtjük, keverjük, sósavval (1 : 1) elővigyázatosan megsavanyítjuk, amíg pH-értéke 2,0 lesz, nátriumkloriddal telítjük, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist 3 x x25 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert — a végén 0,2 Torr nyomáson — elpárologtatjuk, így 2,6 g szirupszerű terméket kapunk, amely kristályosodni kezd. Ezt a terméket 30 ml etilacetátban 1,5 g diciklohexilaminnal kezeljük, így 3,0 g színtelen diciklohexilaminsót kapunk, amelynek olvadáspontja 176— 178° (170°-on zsugorodik), [«]“= —55° (c=l, etanol). Ezt az anyagot 15 ml acetonitril alatt mozsárban eldörzsöljük, 1 órára lehűtjük, szűrjük, 5 ml hideg acetonitrillel és éterrel mossuk és szárítjuk. 2,9 g diciklohexilaminsót kapunk, amelynek olvadáspontja 177—179° (172°-on zsugorodik), [a]o =—56° (c=l, etanol). A fenti diciklohexilaminsót a szabad savvá alakítjuk úgy, hogy 2,8 g sót 30 ml etilacetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük, és 30 ml 10%-os káliumhidrogénszulfáttal kezeljük, így két tiszta fázist kapunk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3x30 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert — a végén 0,1— 0,2 Torr nyomáson és 45° hőmérsékleten — elpárologtatjuk. 2,0 g (63%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, ez a [7(S),8S]-7-[3-(acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-7-aza-l,4-ditiaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav, amelynek olvadáspontja 125—126° (122°-on zsugorodik), [«]d— = — 101° (c=l, etanol). 10. példa [7(S),8S]-7-(3-Merkapto-2-metil-l-oxopropil)-7-aza-l,4-ditiaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav 3,5 ml tömény ammóniumhidroxid 8,5 ml vízzel készített hideg oldatán 15 percig argont vezetünk keresztül. Ez utóbbi oldatot hűtés közben, argonatmoszférában 1,9 g (0,0054 mól) [7(S),8S]-7-[3-(acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-7-aza-l,4-ditiaspiro[4,4]nonán-8-karbonsavhoz adjuk, és a reakciókeveréket jégfürdőben keverjük, amíg oldatot kapunk. Az elegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük, majd az oldatot argonatmoszférában 15 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist lehűtjük, keverjük, 15 ml etilacetátot rétegzünk rá, és kb. 6,5 ml sósavat (1 : 1) részletekben hozzáadva megsavanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3 x 15 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Üvegszerű maradékot kapunk, ami éter alatt dörzsölve megszilárdul. Az étert elpárologtatjuk, a színtelen terméket 30 ml hexánban szuszpendáljuk, szűrjük, és vákuumban szárítjuk. 1,4 g (84%) [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metil-l-oxopropil)-7-aza-l,4-ditiaspiro[4,4]nonán-8-karbonsávat kapunk, amelynek olvadáspontja 116—118° (105°-on zsugorodik), [a]^=—44° (c=l, etanol). 11. példa (8S)-7-[3-(Acetiltio)-2-trifluormetil-l-oxopropil]-l,4--dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav (A és B izomerek) a) D,L-3-(Acetiltio)-2-trifiuormetil-propionsav 10 g (0,071 mól) a-trifluormetil-akrilsavat (előállítva a J. Chem. Soc., 371 (1954) eljárása szerint], só—jég— vízfürdőben lehűtünk, keverjük, és részletekben 5,7 ml (0,075 mól) 97%-os tiolecetsavval kezeljük. Az adagolás befejezése után a sárga folyadékot hűtés közben 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és desztilláljuk. Halványsárga olaj alakjában 14 g (91%) D,L-3-(acetiltio)-2-trifluormetil-propionsavat kapunk, amelynek forráspontja 149—153°/ 13 Torr. Hidegen tartva az anyag megszilárdul. b) D,L-3-(Acetiltio)-2-trifluormetil-propionilklorid 7 g (0,032 mól) D,L-3-(acetiltio)-2-trifluormetil-propionsavat 18 ml (0,25 mól) redesztillált tionilkloriddal kezelünk, és a reakciókeveréket 3 órán át visszafolyatással melegítjük. A feleslegben levő tionilkloridot rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot desztilláljuk, így halványsárga olaj alakjában 6,8 g D,L-3- -(acetiItio)-2-trifluormetil-propionilkloridot kapunk, amelynek forráspontja 80—82°/16 Torr. c) (8S)-8-[3-(Acetiltio)-2-trifluormetil-l-oxopropil]-1,4-dioxa-7 -azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsa v (A és B izomerek) 2,4 g (0,014 mól) 4,4-etiléndioxi-L-prolint az 1 .ej példában leírtak szerint nátriumkarbonát jelenlétében 40 ml vízben 3,4 g (0,014 mól) D,L-3-(acetiltio)-2-trifluormetil-propionilkloriddal reagáltatunk, így 4,5 g csaknem színtelen szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 126—145° (115°-on zsugorodik), [a]”= = — 34° (c= 1, etanol). A diasztereomerek 4,2 g keverékét 45 ml éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 2 órán át keverjük, 20 percre lehűtjük, az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, hideg éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 2,7 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 166—- 172° (140°-on zsugorodik), [a]n = —62° (c=l, etanol). Ezt az anyagot 25 ml éter alatt mozsárban eldörzsöljük, 15 perc múlva szűrjük, kevés éterrel mossuk, és levegőn ismét megszárítjuk. 2,1 g terméket kapunk, amelynek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
