179644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-prolinok új acetál és tioacetál-származékainak előállítására
3 179644 4 A prolingyűrű szubsztituenseit tekintve előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R[ és R2 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, továbbá, amelyekben X] és X2 jelentése azonos, főképpen azok, amelyekben —X,—R, és —-X2—R2 is metoxicsoport vagy etoxicsoport, vagy —X,—R, és —X2—R2 együtt az u), v), z), x), y) vagy yy) csoportot képezik. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű szubsztituált prolint — ebben a képletben a szubsztituensek a fenti jelentésűek — egy III általános képletű savval vagy reakcióképes származékával — ebben a képletben R4 kevés szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport — reagáltatunk, így egy I általános képletű terméket kapunk. Ezt a reakciót végezhetjük kondenzálószer, így diciklohexilkarbodiimid vagy hasonlók jelenlétében, vagy a savat aktiválhatjuk oly módon, hogy vegyes anhidridjét, szimmetrikus anhidridjét vagy aktív észterét képezzük, vagy Woodward K reagenst, N-etoxikarbonil-2- -etoxi-l,2-dihidro-kinolint vagy hasonlókat alkalmazunk. Az acilezési eljárásokat összefoglalva ismerteti Houben—Weyl: Methoden der organischen Chemie, XV. kötet, II. rész, 1. oldaltól (1974). Előnyösen a III általános képletű sav savhalogenidjét, elsősorban kloridját reagáltatjuk a II általános képletű vegyülettel. Az I általános képletű terméket előnyösen elkülönítjük, és kristályosítással tisztítjuk, például a diciklohexilamin-sóját képezzük, majd a sót egy sav, egy káliumhidrogénszulfát vizes oldatával kezelve a szabad savvá alakítjuk. Ha a kapott I általános képletű vegyületben R4 alkanoil- vagy benzoilcsoport, akkor a szokásos hidrolízissel vagy ammonolízissel olyan I általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol R4 hidrogénatom. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 egy [a] általános képletű csoport —- ebben a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R4 hidrogénatom, jóddal közvetlenül oxidálunk. Azokat a II általános képletű diszubsztituált prolinokat, amelyek képletében —X,—R, és —X2—R2 azonos jelentésűek, úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű N-védett oxo-vegyületet — ebben a képletben Cbz jelentése benziloxikarbonilcsoport, R hidrogénatom vagy alkilcsoport — egy HCfXj—R3)3 általános képletű ortohangyasavészter vagy ortohangyasavtioészter és egy sav, így tömény kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében egy VT általános képletű alkohollal vagy tiollal reagáltatunk. Ezt a reakciót végezhetjük iners szerves oldószerben, így benzolban, ecetsavban, éterben, ciklohexánban vagy hasonlókban, előnyösen melegítés közben, például körülbelül visszafolyatási hőmérsékleten [vö. Buchler és társai: Survey of Organic Syntheses (Wiley and Sons, 1977) 1. kötet, 516—519. oldal]. Ennek a reakciónak a terméke egy VII általános képletű N-védett köztitermék. A VII általános képletű N-védett köztiterméket a fent ismertetett körülmények között egy VTII általános képletű alkohol vagy tiol mólekvivalens mennyiségével kekezelve egy IX általános képletű köztiterméket kapunk. Ha a VIII általános képletű alkohol vagy tiol moláris feleslegét alkalmazzuk, akkor egy X általános képletű köztiterméket kapunk. Az N-védőcsoportot ezután a szokásos eljárásokkal eltávolítjuk, például ha X, és X2 oxigénatomok, akkor hidrogenolízissel palládium/szén katalizátor jelenlétében, vagy ha X, és X2 közül az egyik vagy mindkettő kénatom, akkor brómhidrogénnel és ecetsavval kezelve, s így kapjuk a diszubsztituált II általános képletű vegyületet. A II általános képletű spiro-vegyületeket — vagyis azokat a vegyületeket, ahol Rj és R2 polimetilénláncban kapcsolódnak — előállíthatjuk úgy, hogy egy V általános képletű oxovegyületet sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében egy XI általános képletű alkohollal vagy tiollal — ebben a képletben R9 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport és n jelentése 1 vagy 2 — reagáltatunk, s így egy XII általános képletű köztiterméket kapunk. A VII általános képletű diszubsztituált vegyületeket közvetlenül kezelve egy XI általános képletű alkohol vagy tiol moláris feleslegével, XII általános képletű köztitermékeket kapunk. Az N-védőcsoportot ezután a fenti módon eltávolítva kapjuk a II általános képletű spiro-vegyületeket. A kiindulási anyagok és a köztitermékek előállítását illetően az alábbi irodalmi helyekre hivatkozunk: 4 046 889, 4 105 776, 4 154 935 és 4 116 962 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ; Can. J. Biochem. and Physiol. 37, 584 (1959); J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957); J. Med. Chem. 21, 445 (1979); Aus. J. Chem. 20, 1493—1509 (1967); Buehler et al., Survey of Organic Syntheses (Wiley and Sons, 1977), Vol. 1. 516—519, Vol. 2. 461—470; Chem. Pharm. Bull., Tokyo, 26, 2209—2217 (1978); Can. J. Chem. 47, 860 (1969); J. Am- Chem., Soc., 80, 6350 (1958); Harrison et al., Compendium of Organic, Synthetic Methods (Wiley-Interscience, New York. 1971), 449—456; J. Am. Chem. Soc., 79, 192 (1956); Bull, Soc. Chem., 8, 2253- 2259 (1965); J. Org. Chem., 25, 521—530 (1960). A fenti irodalmi helyeken ismertetett eljárások használhatók mint általános módszerek a találmány szerinti eljárásban leírt vegyületek előállításához és az izomerek szétválasztására. További szemléltető részletek a példákban találhatók, amelyek modellként szolgálnak a csoport más tagjainak előállításához is. A találmány szerint előállított vegyületek számos szervetlen vagy szerves bázissal bázisos sókat képeznek. Az ilyen bázisokból származó sóképző ionok lehetnek fémionok, például alumínium-, alkálifém-, így nátriumvagy kálium-ionok, alkáliföldfém-, így kalcium- vagy magnézium-ionok, vagy aminsó-ionok, amelyek közül sok ismert ilyen célokra, például az aralkilaminok, így a dibenzilamin, N,N-dibenzil-etiléndiamin, rövidszénláncú alkilaminok, így metilamin, terc-butilamin, prokain, rövidszénláncú alkilpiperidinek, így N-etil-piperidin, ciklohexilaminok, így a ciklohexilamin vagy diciklohexilamin, 1-adamantán-amin vagy benzatin ionjai, továbbá az aminosavakból, így a lizinből vagy argininből származó sóképző ionok. A fiziológiásán elfogadható sók, így a nátrium- vagy káliumsók a következőkben leírt módon alkalmazhatók a gyógyászatban, egyben ezek az előnyös sók. Ezek és más sók, amelyek nem szükségszerűen fiziológiásán elfogadható sók, használhatók az alább ismertetendő célokra elfogadható termékek izolálására és/vagy tisztítására. A példákban a diciklohexilaminsó alkalmazását ismertetjük. A sókat úgy képezzük, hogy a vegyület savformáját a szükséges bázisos iont szolgáltató bázis ekvivalens 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
