179644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-prolinok új acetál és tioacetál-származékainak előállítására
5 179644 6 mennyiségével reagáltatjuk olyan közegben, amelyben a só kiválik, vagy vizes közegben, majd a sót liofilizáljuk. A szabad savformát előállíthatjuk a sójából a szokásos semlegesítési technikákkal, például káliumhidrogénszulfáttal, sósavval stb. Az I általános képletű vegyületek, elsősorban amelyekben R4 hidrogénatom, vérnyomáscsökkentő szerekként használhatók. Ezek a vegyületek gátolják az angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin II pepiiddé, ezért az angiotenzinnel kapcsolatos magas vérnyomás enyhítésére alkalmazhatók. Az angiotenzin I-et a renin enzimnek az angiotenzinogénre, a vérplazma egy pszeudoglobulinjára gyakorolt hatása termeli. Az angiotenzin I-et az ACE (angiotensin converting enzyme) angiotenzint átalakító enzim alakítja át angiotenzin Il-vé. Ez utóbbi hatékony vérnyomásnövelő anyag, amely különböző emlős fajok, például patkányok és kutyák magas vérnyomásának különféle formáinak az előidéző szere. A találmány szerint előállított vegyületek közreműködnek az angiotenzinogén-(renin)-angiotenzin I-(ACE)-angiotenzin II szekvenciára oly módon, hogy gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését és csökkentik vagy kiküszöbölik az angiotenzin II vérnyomásnövelő anyag képződését. így csökken az angiotenzinnel kapcsolatos magas vérnyomás az ebben szenvedő emlős fajoknál, ha beadunk ezeknek egy olyan készítményt, amely egy I általános képletű vegyületet tartalmaz, vagy több I általános képletű vegyület kombinációjából áll. Egyetlen dózis, vagy előnyösen napi két vagy négy dózisra elosztva kb. 0,1—100 mg/kg testsúly, előnyösen 1—15 mg/kg testsúly hatóanyag naponta. Ez a dózis elegendő a vérnyomás csökkentéséhez. A készítményt előnyösen orálisan alkalmazzuk, de beadhatjuk parenterális úton, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális úton is. A találmány szerint előállított vegyületeket elkészíthetjük diuretikus szerekkel kombinálva is magas vérnyomás kezelésére. Egy ilyen kombinált termék, amely egy találmány szerinti vegyületet és egy diuretikumot tartalmaz, beadható hatásos mennyisége (70 kg súlyú emlősre számítva) kb. 30—600 mg, előnyösen kb. 30— 300 mg találmány szerinti vegyület és kb. 15—300 mg, előnyösen kb. 15—200 mg diuretikum teljes napi dózis emlős fajoknál. A találmány szerinti vegyületekkel kombinálva alkalmazható diuretikumok például a tiazid-diuretikumok, így a klórtiazid, hidroklórtiazid, flumetiazid, hidroglumetiazid, benzoroflumetiazid, metklotiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benztiazid, valamint az etakrinsav, tikrinafén, klórtalidon, furózemid, muzolimin, bumetanid, triamterén, amilorid és spironolaktonok, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói. A találmány szerint előállított vegyületek vérnyomás csökkentésére elkészíthetők tabletták, kapszulák vagy elixírek alakjában orális beadásra, vagy steril oldatok vagy szuszpenziók formájában párénterá! is beadásra. Ilyen célokra egy találmány szerint előállított I általános képletű vegyületnek vagy több vegyület kombinációjának kb. 10—500 mg mennyiségét egységdózis formában, az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint keverjük fiziológiásán elfogadható oldószerekkel, hordozó-, kötő-, töltő-, konzerváló-, stabilizáló-, ízesítő-anyagokkal stb. Ezekben a készítményekben vagy kombinációkban olyan mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk, hogy az a fent ismertetett megfelelő dózistartományú legyen. A különféle reakciók kivitelezését ismertető részletes eljárásokat a példákkal szemléltetjük. Ezek a példák az előnyös kiviteli módokra utalnak, és más találmány szerinti vegyületek előállításához is modellként szolgálnak. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. példa [7(S),8S]-7-[(3-Acetiltio)-2-metil-1 -oxopropil]-1,4--dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav aJ N-Benziloxikarbonil-4-hidroxi-L-prolin 26.5 g (0,20 mól) 4-hidroxi-L-prolint és 32,8 ml (0,23 mól) klórhangyasav-benzilésztert 20 g (0,02 mól) káliumhidrogénkarbonát és 69,2 g (0,50 mól) káliumkarbonát jelenlétében 200 ml víz és 100 ml aceton keverékében reagáltatunk. A reakciókeveréket 90 ml tömény sósavval feldolgozzuk [Can. J. Biochem. and Physiol., 37, 584 (1959)], így N-benziloxikarbonil-4-hidroxi-L-prolint kapunk. Ezt a terméket ciklohexilaminnal reagáltatva a termék ciklohexilaminsóját képezzük. A kitermelés 69 g, az olvadáspont 193—195°. 34 g sót 1 n sósavval semlegesítünk, így 27 g szabad savat kapunk színtelen üvegszerű termék alakjában. [<x]d= —70° (c=l, kloroform). b) N-Benziloxikarbonil-4-oxo-L-prolin 21.5 g (0,81 mól) N-benziloxikarbonil-4-hidroxi-L-prolint 1,2 liter acetonban 83 ml 8 n krómsavval kénsavban oxidálunk [J. A. C. S. 79, 189 (1957)]. A krómsók szűrésének megkönnyítése céljából 30 g celitet (diatomaföld) adunk az acetonos oldathoz, mielőtt az oxidálószert hozzáadnánk. Az oxidációhoz levegőkeverést alkalmazunk. A reakciókeveréket szűrjük, és az acetonos szűrletet kb. 300 ml-re bepároljuk, majd 1 liter kloroformmal hígítjuk. Az oldatot 4 x 300 ml telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 22,8 g N-benziloxikarbonil-4-oxo-L-proîint kapunk, amit 50 ml éter és 150 ml hexán keverékéből kristályosítunk. 17,2 g (81%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 99—101°, fa]2/; = +17 (c=l, kloroform). c) N-Benziloxikarbonil-4,4-etiléndioxi-L-prolin 12,8 g (0,049 mól) N-benziîoxikarbonil-4-oxo-L-prolin, 53 ml (0,095 mól) etilénglikol és 0,35 g p-toluolszulfonsav.H20 keverékét 1,31 liter benzolban keverés közben melegítjük, és a kapott oldatot 7 órán át visszafolyatással melegítjük (a képződött vizet Dean-Stark készülékben felfogjuk). A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az alsó glikolréteget elkülönítjük, és a benzolos oldatot 150 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 14,6 g N-benziloxikarbonil-4,4-etiléndioxi-L-prolint kapunk mint szirupszerű maradékot. Ez utóbbit 60 ml etanolban feloldjuk, szűrjük, 5 g ciklohexilaminnal keverjük, és éterrel hígítjuk. Az oldatot beoltjuk és dörzsöljük, így éjszakán át hidegen állva a kristályos ciklohexilaminsó kiválik. A termék súlya 9,0 g, olvadáspontja 179—180° (173°-on zsugorodik). A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, 5 10 15 2C 25 3C 35 4( 45 5C 55 65 3
