179621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-hidroxi-L-prolin-karbamát származékainak előállítására
9 179621 10 készült oldatához keverés közben 5,4 ml trietil-amint majd 5,4 ml metil-izocianátot adunk. Éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd két órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, végül a reakcióelegyet az l.c) példában leírtak szerint feldolgozva 5,6 g (86%) halványsárga viszkózus olajat kapunk. c) cisz-N-(Benziloxi-karbonilj-4-fN-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása A b) pontban előállított 5,6 g (0,017 mól) nyers észtert 11 ml (0,022 mól) 2n nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk 45 ml metanolban az l.d) példában leírtak szerint, így 5,1 g habszerű maradékot kapunk. A színtelen ciklohexil-ammóniumsót 25 ml etanolban és 400 ml dietil-éterben készítjük 1,7 g ciklohexil-amin felhasználásával. Kitermelés: 4,8 g. Olvadáspont: 171-173 °C. [ű]d = —16° (c = 1, etanol). Egy mintát átkristályosítunk etanol/dietil-éter elegyből, sem az olvadáspontban sem az optikai forgatóképességben nem észleltünk változást. A ciklohexil-ammónium-sóból 3,5 g (65%) szabad savat kapunk színtelen, habszerű maradékként. d) cisz-4-fN-Metil-karbamoiloxiVL-prolin előállítása 3,5 g (0,011 mól) dsz-N-fbenziloxi-kaibonilí-4- -(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolint 130 ml metanol: :viz (2:1) elegyben 1,3 g 5%-os palládiumos szén katalizátor jelenlétében az l.e) példában leírtak szerint hidrogénezünk, így 1,9 g (95%) szürkés szilárd terméket kapunk. Olvadáspont 232-234 °C (bomlás közben, fokozatosan sötétedve és zsugorodva). [a]os =-42° [c = 0,5, (1 : 1) metanol : víz]. e) cisz-l-D-(3-Acetiltio-2-meül-l-oxo-propil)-4- -(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása 1,85 g (0,0098 mól) cisz-4-fN-metil-karbamoiloxi)-L-prolin és 2,0 g (0,011 mól) D-3-acetiltio-2- -metil-propanoil-klorid 30 ml vízben, nátrium-karbonát jelenlétében az I.f) példa szerint végzett reakciójával 3,35 g gumiszerű terméket kapunk. A diciklohexil-ammóniumsót 35 ml etil-acetátban készítjük 1,8 g diciklohexil-amin felhasználásával. Kitermelés: 4,0g. Olvadáspont: 177-179 °C. [“]dS = -54° (c = 1, metanol). Az anyagot 20 ml acetonitrillel eldörzsölve és lehűtve 3,6 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 179-181°C. [a]bs = -54° (c = 1, metanol). A sót 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kezelve, majd etil-acetáttal extrahálva 2,5 g (76%) szabad savat kapunk színtelen, habszerű maradékként. 4. példa cisz-1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-4- -(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása A 3. példa termékét 5,5 ml tömény ammónium-hidroxid oldattal reagáltatva 12,5 ml vízben a 2. példában leírt eljárás szerint 1,8 g (82%) terméket kapunk színtelen, higroszkópos, ragacsos habként. [q]d5 = -59° (c = 1, etanol). 5. példa dsz-l-(D-3-Acetiltio-2-metil-l-oxo-propil)-4- -(N-etil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása A 3. példa szerinti eljárást alkalmazva, de a b) pontban a metil-izocianátot etil-izocianáttal helyettesibe cisz-l-fD-3-acetiltio-2-metil-l -oxo-prnpil)4-(N-e :il-karbamoiloxi)-L-prolint kapunk. 6. példa cisz-1 -(D-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-4- -(N-etil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása Az 5. példa szerinti anyagot a 4. példában leírt eljárás szerint ammóniával reagáltatva cisz-l-(D-3-merka pto-2-metil-1 -oxo-propil) 4- (N-etil-karbamoiloxi)-L prolint kapunk. 7. példa cisz- l-(D-3-Acetiltio-2-metil-l -oxo-propil)-4- -(N-propil-karbamoiloxi)-L-prolin előálítása A 3. példa szerinti eljárást alkalmazva, de a b) pontban metil-izocianát helyett n-propil-izocianátot használva cisz-l-fD-3-acetiltio-2-metil-l-oxo-propil)-4- (h-propil-karbamoiloxi)-L-prolint kapunk. 8. példa cisz-1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)4- -(N-propil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása A 7. példa szerint kapott anyagot a 4. példában leírt eljárás szerint ammóniával reagáltatva cisz-l-fD-3 merkapto-2-metil-l-oxo-propil)4-(N-propil-karbamoiioxi)-L-prolint kapunk. 9. példa transz-l-(D-3-Acetiltio-2-metil-l-oxo-propil)-4--(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin-nátriumsó előállítása 2,9 g 1. példa szerint előállított anyag 25 ml vízzel készült oldatát 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. Az oldatot utána fagyasztva szántjuk, így transz-1 ■{ D-3-acetiltio-2-metil-1 -oxo-propil)4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin-nátriumsót kapunk. 39. példa Tabletták készítése 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát a következő alkotórészekből készítünk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
