179621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-hidroxi-L-prolin-karbamát származékainak előállítására
11 179621 12 cisz-1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin 100 g, Kukoricakeményítő 50 g, Zselatin 7,5 g, Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g, Magnézium-sztearát 2,5 g. A cisz-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propillA-tN-metil-karbamoiloxi)-L-prolint és a kukoricakeményítőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. A keveréket megszárítjuk, és finom porrá őröljük. Az Avicelt és utána a magnézium-sztearátot hozzákeverjük a granulátumhoz. Ezt utána tablettaprésben 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. 40. példa Tablettakészítés 1000 darab egyenként 200 me transz-l-ÍD-3-merkapto-l-oxo-propil)-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolint tartalmazó tablettát a következő alkotórészekből készítünk: transz-1 -ÍD-3-merkapto-1 -oxo-propil)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin 200 g, Laktóz 100 g, Avicel 150 g, Kukoricakeményítő 50 g, Magnézium-sztearát 5 g-A transz-1 -(D-3-merkapto-1 -oxo-propil)-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolint, laktózt és Avicelt összekeveijük, majd hozzáadjuk a kukoricakeményítőt. Ezután magnézium-sztearátot adunk hozzá. A száraz keveréket tablettaprésben 1000 darab 505 mg-os tablettává préseljük, amelyek mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat Yellow No. 6 színezéket tartalmazó Methocel E 15 (metil-cellulóz) oldattal vonjuk be. 41. példa Kapszulák készítése Két darab 1. sz. zselatin kapszulát, amelyek mindegyike 250 mg transz-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolint tartalmaz a következő alkotórészek keverékével töltünk meg: transz-1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin 125 mg, Magnézium-sztearát 3 mg, Laktóz 100 mg. 42. példa Injekciós oldat Injektálható oldatot a következő alkotórészekből készítünk: transz- l-í'D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin 500 g, Metil-paraben 5 g» Propil-paraben 1 g. Nátrium-klorid 25 g, Injekciós minőségű víz feltöltve 5 literre. A hatóanyagot, a tartósítószereket és a nátrium-kloridot feloldjuk 3 liter injekciós minőségű vízben, és utána az oldatot feltöltjük 5 literre. Az oldatot steril szűrőn megszűrjük, és aszeptikusán előre sterilezett fiolákba töltjük, amelyeket utána előre sterilezett gumidugókkal zárunk le. Minden egyes fiola 5 ml oldatot tartalmaz a 100 mg/ml hatóanyag-koncentrációjú injekciós oldatból. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás merkaptoacil-hidroxi-L-prolin I általános képletű karbamát-származékai és ezek sói előállítására - ebben a képletben R] kevés szénatomos alkilcsoportot, R2 kevés szénatomos alkilcsoportot, és R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy IX általános képletű 4-karbamoiloxi-L-prolin-származékot - ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — egy X általános képletű savval, előnyösen kloridja alakjában - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, és R31 kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent - reagáltatunk, majd a kapott olyan I általános képletű vegyül etet, amelynek képletében R3 kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent, kívánt esetben hidrolizáljuk, kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet sójává átalakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja transz-1-[D-(3-acetiltio)-2-meti]-l-oxo-propil]-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítására azzal jellemezve, hogy transz-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolint D-3-acetiltio-2-metil-propanoilkloriddal reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja transz-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítására azzal jellemezve, hogy transz-l-(D-3-acetiltio-2-metil-l-oxo-propil)-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolint hidrolizálunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja cisz-1-(D-3-acetiltio-2-metil-l-oxo-propil)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítására azzal jellemezve, hogy cisz-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolint D-3-acetiltio-2-metil-propanoiIkIoriddal reagáltatunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja cisz-1 -(D-3-merkapto-2-metil-l -oxo-propil)-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítására azzal jellemezve, hogy cisz-l-(D-3-acetiltio-2-metil-l-oxo-propil)-4- (N-metil-karbamoiloxi)-L-prolint hidrolizálunk. 6. Eljárás hatóanyagként merkaptoacil-hidroxi-L-prolin I általános képletű karbamát-származékát vagy ennek sóját — ebben a képletben Rj, R2 és R3 az 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65 6
