179621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-hidroxi-L-prolin-karbamát származékainak előállítására
179621 4 szükséges elkülöníteni), amelyet utána a megfelelő NH2—Rí általános képletű aminnal reagáltatunk egy V általános képletű vegyületté. Az V általános képletű vegyület valamilyen bá: zissal, például nátrium-hidroxiddal, bárium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy hasonlóval végzett lúgos hidrolízise a VIII általános képletű vegyületet eredményezi. A VIII általános képletű vegyületről utána valamilyen szokásos módszerrel, például palládiumos szén jelenlétében hidrogénezve eltávolítjuk a védőcsoportot, így IX általános képletű vegyülethez jutunk. A találmány szerinti eljárás a IX általános képletű prolin-származék valamilyen X általános képletű savval - inkább savklorid formában - való kapcsolása egy XI általános képletű vegyületté - R3’ kevés szénatomos alkanoilcsoport Az I általános képlet keretébe tartozó XI általános képletű prolin-származékot előnyösen elkülönítjük, és kristályosítással tisztítjuk, például diciklohexil-aminnal sót képezve, majd a diciklohexil-ammóniumsót visszaalakítva a szabad savvá valamilyen vizes savoldattal, például kálium-hidrogén-szulfát oldattal kezelve. Az R3 ’ alkanoilcsoportot tartalmazó XI általános képletű vegyület azután ammóniával, nátrium-hidroxiddal vagy hasonló bázissal végzett hidrolízissel alakítható kívánt esetben olyan I általános képletű termékké, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom. A kiindulási anyagok és intermedierek előállítására vonatkozólag az alábbi közleményekben találhatók további tájékoztató adatok: 4 046 889 és 4 105 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; J. Chem. Soc. 1945, 429—432; J. Am. Chem. Soc. 79, 185—192 (1957); J. Am. Chem. Soc. 85, 3863—3865 (1963). Az itt közölt eljárások általános módszerként alkalmazhatók a találmányban felhasználható vegyületek szintézisére és sztereokonverziójára. További kísérleti részletek a példákban találhatók, amelyek a találmány előnyös megvalósításának tekinthetők, és modellül szolgálnak a vegyületcsoport más tagjainak előállításához is. Amint az előbb már említettük, a találmány szerinti vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és ennek megfelelően sztereoizomer formákban vagy ezek racém keverékeiként léteznek. A sztereoizomer formák és ezek keverékei is a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Az előbb leírt szintézisben kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a racemátot vagy az enantiomerek egyikét is. Általában az olyan vegyületek előnyösek, amelyekben a prolin-gyök L-konfigurációjú, a karbamát-csoport cisz-helyzetű és az acil-oldallánc D-konfigurációjú. A találmány szerinti vegyületek bázisos sókat képeznek különböző szervetlen vagy szerves bázisokkal. Az ilyen bázisokból származó sóképző ion lehet valamilyen fémion, például alumínium-, alkálifém-, így nátrium- vagy kálium-ion, alkáli földfém-, így kalcium- vagy magnézium-ion, vagy valamilyen aminból keletkező ion, amilyen számos ismeretes ilyen célra, például aralkil-aminok, így dibenzil-amin, N,N-dibenzil-etilén-diamin, rövidszénláncú alkil-aminok, így metil-amin, trietil-amin, terc-butil-amin, pro.1 kain, rövidszénláncú alkil-piperidinek, így N-etil-piperidin, ciklo-alkil-aminok, így ciklohexil-amin, diciklohexil-amin, 1-adamantil-amin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin vagy aminosavakból, így argininből, lizinből 5 vagy hasonlókból levezethető sók. A fiziológiásán elfogadható sók, például a nátrium- vagy kálium-sók az alább leírtak szerint használhatók gyógyászatilag, és előnyösek. Az ilyen és egyéb sók, amelyek nem szükségszerűen fiziológiásán elfogadható sók, használ- 1C hatók az alább leírt célokra alkalmas termék elkülönítésénél és tisztításánál is, valamint a példákban szemléltetett módokon intermedierek tisztítására vagy elkülönítésére is. A sókat a sav formájú vegyület ekvivalens mennyiségű bázissal való reagáltatásával 15 állítjuk elő olyan közegben, amelyből a só kiválik, vagy vizes közegben, és utána liofilizáljuk. A szabad sav a sóból szokásos módszerekkel, például kálium-hidrogén-szulfáttal, sósavval, stb. való reagáltatással kapható. 2C A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin I dekapeptid angiotenzin konvertáló enzim által angiotenzin Il-vé való átalakítását, és ennélfogva alkalmasak hipertenzió csökkentésére vagy megszüntetésére magas vérnyomásban szenvedő emlősöknél, 2‘, például macskánál, kutyánál, egérnél, patkánynál, stb. így az I általános képletű vegyületeket vagy fiziológiásán elfogadható sóikat önmagában vagy kombinációban hipotenzíven hatásos mennyiségben tartalmazó készítmény beadásával a magas vérnyomásban 30 szenvedő emlősöknél a magas vérnyomás csökkenthető vagy normalizálható. Körülbelül 0,1-100 mg/kg, előnyösen körülbelül 1-15 mg/kg napi dózis egyszeri vagy előnyösen 2-4 megosztott dózisban adva megfelelő a vérnyomás 3;; csökkentésére, amint az állatkísérletek eredményeiből kiderül. [S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh and B. Rubin; Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 143, 483 (1973)]. Az anyagot előnyösen szájon át adják be, de parenterális módszerek, például bőr alá beadva, intra- 40 muscularisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek hipertenzió kezelésére valamilyen diuretikummal kombinálva is formázhatok. A találmány szerinti vegyületet és diuretiku- 4 > mot tartalmazó kombinált termék hatásos mennyisége összes napi adagban (körülbelül 70 kg-os emlősnek) körülbelül 30-600 mg, előnyösen körülbelül 30- —300 mg találmány szerinti vegyületből és körülbelül 15-300 mg, előnyösen 15-200 mg diuretikumból 50 áll. A találmány szerinti vegyületekkel kombinálva használható diuretikumokra példaként tiazid-diuretikumok, például klór-tiazid, hidroklór-tiazid, flumetiazid, hidroglumetiazid, bendroflumetiazid, metil-klór-tiazid, triklór-metiazid, politiazid vagy benz- 55 tiazid, valamint etakrinsav, tierinafen, klór-talidon, furoszemid, bumetanid, triamteren, amilorid és spironolakton, vagy ilyen vegyületek sói említhetők. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentőként való alkalmazásra tablettaként, kapszula- 6q ként vagy elixírként formázhatok szájon át való beadásra, vagy steril oldatokként vagy szuszpenziókként parenterális beadásra. Körülbelül 10-500 mg találmány szerinti I általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját vagy ilyenek keverékét 55 keverjük valamilyen fiziológiásán elfogadható segéd2
