179621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-hidroxi-L-prolin-karbamát származékainak előállítására
5 179621 6 anyaggal, hordozóval, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőszerrel stb.-vel egy egységdózisba az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint. Ezekben a készítményekben olyan mennyiségű hatóanyag van, ami a fentebb megadott alkalmas dózistartomány határai közé esik. A tablettákba, kapszulákba és hasonlókba használható segédanyagok a következők: kötőanyagként tragantmézga, akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin; excipiensként dikalcium-foszfát vagy mikrokristályos cellulóz; mállasztószerként kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók; síkosítószerként magnézium-sztearát; édesítőszerként szacharóz, laktóz vagy szacharin; ízesítőszerként mentol, boróka- vagy cseresznyeolaj. Ha az egységdózis formája kapszula, úgy az a fent felsorolt típusú anyagokon kívül még egy folyékony hordozót, például valamilyen zsíros olajat is tartalmazhat. Különböző egyéb anyagokat is használunk még bevonatokként vagy másképp módosítva a dózisegység fizikai formáját. Tabletták például bevonhatók sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Szirup vagy elixir hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- és propil-parabent, színezéket és ízesítőszerként cseresznye- vagy narancsízt tartalmazhat. Injekciós célra szolgáló steril készítmények a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint készülnek a hatóanyag valamilyen segédanyagban, például injekciós minőségű vízben, valamilyen természetesen előforduló növényi olajban, például szézámolajban, kókuszolajban, földimogyoróolajban, gyapotmagolajban vagy etil-oleáthoz hasonló szintetikus anyagokban való oldásával vagy szuszpendálásával. A következő példák a találmány részletesebb szemléltetését szolgálják, és annak előnyös megvalósításai. Továbbá modellül szolgálnak a csoport más olyan tagjainak előállítására, amelyek a megadott reagensek valamelyikének egy alkalmasan szubsztituált analóggal való helyettesítésével állíthatók elő. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. 1. példa transz-1 -[ D-(3 -Acetiltio) -2-metil-1 -oxo-propil]-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása a) N-fBenziloxi-karbonilVtransz-4-hidroxí-L-prolin előállítása 26,5 g (0,2 mól transz-4-hidroxi-L-prolint és 32,8 ml (0,23 mól) (klór-hangyasav)-benzil-észtert reagáltatunk 200 ml víz és 100 ml aceton elegyében 20 g (0,2 mól) kálium-hidrogén-karbonát és 69,2 g (0,5 mól) kálium-karbonát jelenlétében, és 90 ml tömény sósavoldattal feldolgozzuk a Can. J. Biochem. & Physiol. 37, 584 (1959)-ben leírtak szerint. A terméket ciklohexil-aminnal reagáltatva 69 g ciklohexil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 193—195 °C. 34 g sót In sósavoldattal reagáltatva 27 g szabad savat kapunk színtelen üvegszerű anyagként. |a]n6 = -70° (c = 1, kloroform). b) N-(Benziloxi-karbonü)-transz-^-hidroxi-L-prolin-metil-észter előállítása 12,4 g (0,047 mól) N-fbenziloxi-karbonilí-transz-4- -Hdroxi-L-prolint észterezünk diazometánnal dioxán-éter elegyben a J. A. C. S. 79. 191 (1957)-ben leírtak szerint. A dioxán kifagyásának elkerülése céljából a d azometán adagolását 10°C-on kezdjük, és 0—2 °C•cn fejezzük be. Az N-(benzüoxi-karbonü)-transz-4- -l idroxi-L-prolin-metil-észtert csaknem színtelen viszkózus olajként nyerjük. Kitermelés: 14,6 g (100%). [c:]d6 = -62° (c = 1, kloroform). c) transz;N-(Benziloxi-karbonü)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin-metil-észter előállítása 6,0 g (0,021 mól) N-(benziloxi-karboniTl-transz-4- -hidroxi-L-prolin-metil-észter [J. A. C. S. 79, 191 ( 957)] 120 ml benzollal készült oldatához keverés közben 6 ml (0,1 mól) metil-izocianátot adunk, és a n akcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Utána 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk a végén +50 °C-on 26,7 Pa (0,2 Hgmm) nyomáson. A viszkózus maradékot 150 ml éterben oldjuk, 3 x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az éter eldesztillálása után 6,5 g (90%) szirupszerű terméket kapunk, amely transz-N+benzilod-karbonil)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin-metil-é szter. d) transz-N+Benziloxi-karbonili-4-N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin előállítása 7,6 g (0,023 mól) c) pont szerint előállított nyers észtert feloldunk 60 ml metanolban, utána 14 ml (0,028 mól) 2 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá -1 °C és 4 °C között, majd 1 órán át 0 °C-on, végül éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószer körülbelül felét forgó bepárlón eltávolítjuk, utána az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, éterrel mossuk, majd hűtés közben 5,5 ml 1:1 hígítású sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk, és 4 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk, így 7,2 g nagyon viszkózus szirupot kapunk. A szirupot feloldjuk 30 ml etanolban, 2,3 g ciklohexil-amin és 5 ml etanol oldatával elegyítjük, és 600 ml éterrel hígítjuk. Beoltás és dörzsölés hatására a kristályos ciklohexil-ammóniumsó kiválik, éjszakán át hűtjük, szűrjük, így 8,5 g anyagot kapunk. Olvadáspont: 172-174 °C. [ajo5 = -20° (c = 1, etanol). Utána átkristályosítjuk 25 ml izopropanolból, így színtelen szilárd anyagként 7,8 g transz-N-fbenziloxi-karbonil)-4-(N-metil-karbamoiloxi)-L-prolin- (dklohexil-ammónium)-sót kapunk. Olvadáspont: 174— -176 °C. [a]os =-18°(c= 1, etanol). A ciklohexil-ammónium-sót felszuszpendáljuk (>0 ml etil-acetátban, és keverés közben 40 ml l n sósavoldatot adunk hozzá. Mikor két tiszta réteget kapunk, ezeket szétválasztjuk, a vizes fázist további 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
