179610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására
7 179610 testbe, lehet továbbá formázó segédanyag, édesítőszer, ízjavító anyag, színezék vagy tartósítószer. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállítható helyettesített pirazolobenzodiazepinon-vegyületeken és/vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóikon kívül tartalmazhatnak egy vagy több farmakológiailag aktív alkotóanyagot is, így savkózömbösítő anyagokat, például alumíniumhidroxidot, magnéziumaluminátot, szekréciógátlókat, így H2-blokkoló anyagokat, például cimetidint, gyomor- és bélterápiás anyagokat, például metoklopramidot, bromopridet, tiapridet, nyugtátokat, így benzodiazepineket, például diazepamot, spazmolitikumokat, például bietamiverint, kamilofint, anticholinergiás anyagokat, például oxifenciklimint, fenkarbamidot, glukokortikoidokat, így prednizolont, fluokortolont, betametazont, nem-szteoid gyulladásgátlókat, így arilecetsavakat és -propionsavakat, heteroaril-ecetsavakat és -propionsavakat, benzotiazin-karboxamiddioxidokat, pirazolidindionokat, kinazolinokat, például ibuprofent, naproxént, diklofenac-ot, fenbufent, indometacint, lonazolakot, sudoxikamot, piroxikamot, fenilbutazont. bumadizon-kalciumot, prokazont, helyi érzéstelenítőket, például tetrakaint, prokaint, adott esetben enzimeket, vitaminokat, aminosavakat és hasonlókat. A (II) általános képletű vegyületeket valamely közömbös oldószerben 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (III) általános képletű szekunder aminokkal. A reakciónál legalább 2 mól (III) általános képletű szekunder amint vagy 1-2 mól (III) általános képletű szekunder amint és egy segédbázist használunk. Oldószerekként például a következő anyagok jönnek számításba: klórozott szénhidrogének, így metilénklorid, kloroform vagy diklóretán, nyíltláncú vagy ciklusos éterek, így dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, klórbenzol vagy piridin, alkoholok, így etanol vagy izopropanol, ketonok, így aceton, acetonitril vagy dimetilformamid. Segédbázisokként például a tercier szerves bázisokat, így a trietilamint, N-metil-piperidint, dietil-anilint vagy a piridint, valamint szervetlen bázisokat, így az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat és az alkáliföldfém-hidroxidokat vagy -oxidokat nevezzük meg. Adott esetben a reakciót alkálifémjodidok hozzáadásával meggyorsíthatjuk. A reakcióidők az alkalmazott (III) általános képletű aminok mennyiségétől és fajtájától függően 15 perc és 80 óra között mozoghatnak. Olyan kiindulási vegyületek alkalmazása esetén, amelyek általános képletében A valamely 2-5 szénatomos alkiléncsoportot képvisel, a reakció H-Hal lehasítása közben is végbemehet, a közbensőleg keletkező, adott esetben izolálható alkenilvegyület reagál a (III) általános képletű szekunder aminnal és ugyanaz a végtermék keletkezik. Savaddíciós sókat úgy kapunk, hogy a keletkező szabad bázist megfelelő oldószerben, például vízben, acetonban, valamely alkanolban, így etanolban vagy izopropanolban, nyílt szénláncú vagy ciklusos éterben, így dietiléterben vágy tetrahidrofuránban oldjuk, amely a kívánt savat tartalmazza, vagy amelyhez a kívánt savat ezt követően hozzáadjuk. A sókat szűréssel, a savaddíciós sót nem oldó szerrel való kicsapással vagy az oldószer lepárlásával különítjük el. A sókat bázissá alakítással és egy másik savval való reagáltatással más sókká, például farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókká, alakíthatjuk át. A kapott sókat például lúggal, így vizes nátriumvagy káliumhidroxid-oldattal történő kezeléssel szabad bázisokká változtathatjuk, amelyeket azután megfelelő módon, például oldószerextrakcióval, így vízzel elegyedő oldószerrel való extrahálással, kinyerhetünk. Ilyen oldószerekként a kloroform, dietiléter és a toluol használható például. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű pirazolo-benzodiazepinont, ahol R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott, vagy egy ilyen vegyület savaddíciós sóját egy (V) általános képletű vegyülettel vagy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol Hal’ megegyezik Hal előbbiekben megadott jelentésével, A és Hal pedig a fenti jelentésű, acilezünk. Az acilezést oldószer nélkül vagy előnyösen valamely közömbös oldószerben szobahőmérsékleten vagy az oldószer forráshőmérsékletén, adott esetben segédbázis és/vagy acilező katalizátor jelenlétében végezzük. Az (V) általános képletű savhalogenidek előnyben részesülnek a (VI) általános képletű savanhidridekkel szemben. Valamely (V) általános képletű savhalogenidként a klóracetil-klorid, (VI) általános képletű savanhidridként pedig a klórecetsavanhidrid részesül előnyben. Oldószerekként például aromás szénhidrogének, így toluol, xilol vagy klórbenzol, nyíltláncú vagy ciklusos éterek, így diizopropiléter vagy dioxán, klórozott szénhidrogének, így diklóretán, más oldószerek, így piridin, acetonitril vagy dimetilformamid használhatók. Segédbázisok például a tercier szerves bázisok, így trietilamin és etildiizopropil-amin vagy piridin, továbbá a szervetlen bázisok, így vízmentes alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok vagy alkáliföldfémoxidok lehetnek. Acilező katalizátorokként például az imidazol-, piridinvagy 4-dimetilamino-piridin-bázisok említhetők. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (VII) általános képletű anilino-pirazol-karbonsav-származékokat, ahol X eltávolítható csoportot jelent, ciklizálunk HX általános képetű vegyület lehasítása közben és adott esetben ezt követően egy kapott bázist savaddíciós sóvá vagy egy kapott savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületben X előnyösen -OH csoport, egy -O-R9 általános képletű csoport vagy egy -N/R10/Rn általános képletű csoport, ahol R9 alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített aralkilcsoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport, és R10 hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített aralkilcsoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport, R11 jelentése megegyezik R10 jelentésével vagy R10 és R11 azzal a nitrogénatommal együtt, amely-5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
