179610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-benzodiazepinonok előállítására
9 179610 10 hez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített nem-aromás heterociklusos csoportot alkotnak. R9, R10 és R11 alkilcsoportokként egyenesláncú vagy elágazó 1 — 11 szénatomos, előnyösen 1—5 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba. A cikloalkilcsoportok 3-9 szénatomos, előnyösen 5-8 szénatomos cikloalkilcsoportok lehetnek. Aralkilcsoportokként azok az aralkilcsoportok jönnek számításba, amelyek arilrészét 1—12 szénatomos arilcsoportok alkotják, alkilrészét pedig 1-4 alkilcsoportok képezik, ezek közül elsősorban azok, amelyek az arilrészben 6 szénatomot, az alkilrészben pedig 1-4 szénatomot tartalmaznak, legelőnyösebb az 1 szénatomos alkilcsoport. Ilyen csoportok például a benzil-, fenetil-, valamint a fenilpropil-csoport, amelyek közül a benzilcsoport a legelőnyösebb. Az aralkilcsoportok adott esetben helyettesítve is lehetnek, amelyek közül az arilrészben monoszubsztituáltak előnyösen. A helyettesítők halogénatomok, így fluor-, klór- vagy bróm-atomok, valamint 1—4 szénatomos alkil- és/vagy alkoxi-csoportok lehetnek. Példaképpen a 4-klórbenzil-, 3- klórbenzil-, 4-brómbenzil-, 2-fluorbenzil-, 4-fluorbenzil-, 4-metilbenzil- és a 4-metoxi-benzil-csoportot nevezzük meg. Árucsoportokként, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, például a férni- vagy a naftilcsoportokat említjük, ezek közül előnyösebb a fenücsoport. Az arilcsoportok továbbá tetszés szerinti helyzetben, például 2, előnyösen 1 szubsztituenssel, helyettesítve lehetnek, mimellett az energetikailag a legkedvezőbb helyzetek részesülnek előnyben. Szubsztituensekként többek között a halogénatomokat, például a fluor- és bróm-atomot, előnyösen a klóratomot, továbbá az 1—4 szénatomos alkü- vagy alkoxi-csoportokat nevezzük meg. Helyettesített alkilcsoportokra példaként a 2-klór-fenil-, 3-klór-fenü-, 4- klór-fenü-, 3-bróm-fenÜ-, 4-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3-metü-fenil-, 4-metü-fenü-, 3,4-diklór-fenü-, 3- klór-4-metü-fenil-, 4-metoxi-fenU-, 4-etoxi-fenü-, 3,4-dimetoxi-fenil-, kumenil- és a 4-klór-l-naftü-csoportot említjük meg, amelyek közül a halogénatomokkal helyettesített fenücsoportok részesülnek előnyben. Arii- és aralkü-csoportok a gyűrűben heteroatomokat is tartalmazhatnak, például nitrogén-, oxigénvagy kénatomot. Ilyen csoportok például a 3-piridU-, 2-(l-fenü4-pirazolil>etü- és a 2-metü-5-benzotiazolil-csoportok. Nem-aromás heterociklusos csoportokként olyan csoportok jönnek számításba, amelyek telített és telítetlen heterociklusokból vezethetők le. Ilyen csoportok például a morfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, piperazinocsoport, hexahidroazepin-l-il-csoport, hexahidro-lH-l,4-diazepin-l-il-csoport, valamely 4-alkü- vagy 4- aralkil-piperazin-l-il-csoport, így a 4-metil- vagy 4-etü- vagy 4-benzil-piperazin-l-il-csoport, egy dialkU-piperazin-l-il-csoport, így a 2,4-dimetü-piperazin-1-il-csoport; valamely 4-alkü- vagy 4-aralkil-hexahidro-lH-1,4- diazepin-l-il-csoport, így a 4-metüvagy 4-etil- vagy 4-benzil-hexahidro-lH-l,4-diazepin- 1 -il-csoport, az 1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1 -il-csoport. A (VII) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű pirazolo-benzodiazepinon-vegyületekké való ciklizálását önmagában ismert módon végezzük, így a (VII) általános képletű karbonsavak (X = —OH) ciklizálását például úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet melegítjük, előnyösen valamely protonleadó szer jelenlétében. A melegítést 90 °C és 220 °C, előnyösen 120 °C és 160 °C között, oldószer nélkül vagy előnyösen valamely közömbös oldószer jelenlétében végezzük. Protonleadó szerekként szervetlen savak és szerves savak, például halogénhidrogénsavak, így hidrogénklorid, foszforsav, p-toluolszulfonsav vagy ecetsav jönnek számításba. Közömbös oldószerekként vizes vagy nem-vizes közegek, így toluol, xilol, klórbenzol, o-diklór-benzol, trildór-benzolok vagy a difenüéter használhatók. Víz lehasítása nem-vizes reakcióközegben adott esetben vízleválasztó segítségével vagy szárítószer, például molekulaszita, hozzáadásával végezhető, illetve megkönnyíthető. A ciklizálást valamely kémiai kondenzálószer segítségével is végezhetjük, amely reaktív savszármazékok, mint közbenső termékek, így például savhalogenidek, kevert savanhidridek, O-acilkarbamidok vagy aktivált észterek, képződését segíti elő. Kémiai kondenzálószerek például a diciklohexilkarbodiimid, klórhangyasavetüészter, klórhangyasavizopropilészter, klóracetonitril, foszforoxitriklorid. Ezt a ciklizáló reakciót valamely közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban, N-metil-pirrolidonban -10 °C és 120°C, előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben segédbázis, így például vízmentes alkálifémkarbonát, trietilamin vagy piridin, jelenlétében végezzük. (VII) általános képletű karbonsavészterek (X = -O-R9 ) vagy (VII) általános képletű karboxamidok [X - - N/R10 /R11 ] esetében a ciklizálást 0 °C és 200 °C, előnyösen 20 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten valamely közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül, adott esetben bázikus vagy előnyösen savas katalizátor jelenlétében végezzük. A reakcióidők 15 perctől 4 óráig terjedhetnek. Oldószerekként például alkoholok, így etanol vagy glikol, éterek, így dioxán vagy difeniléter, aromás szénhidrogének, így toluol, xilol vagy o-diklór-benzol, vagy dimetü-szulfoxid használhatók. A katalizátorok közül a bázikus katalizátorokat, így az alkálifémalkanolátokat, például a nátriummetilátot vagy a kálium-terc-butanolátot, vagy előnyösen a nátriumhidridet nevezzük meg, míg a savas katalizátorok közül a szerves és szervetlen savakat, például az ecetsavat, klór-ecetsavat, p-toluolszulfonsavat, o-klór-benzoesavat, p-toHlsavat, nikotinsavat, trifluor-ecetsavat, fumársavat, hidrogénkloridot, foszforsavat vagy a káliumhidrogénszulfátot, előnyösen pedig a benzoesavat említjük meg, mimellett 2-3 mól savas katalizátort alkalmazunk 1 mól kiindulási anyagra számítva. Amennyiben a (VII) általános képletű amine észtert (X = -0-R9) valamely (VIII) általános képletű nitrovegyület redukciója útján állítjuk elő, alkalmas reakciókörülmények között közvetlenül a (I'/) általános képletű triciklusos vegyület képződik. A ciklizálást előnyösen r* (VII) általános képletű aminovegyületekkel [X = -N/R1 “/R11 ] végezzük 5 10 15 20 25. 30 35 40 45 50 55 60 65 5
